Bau und Enzyme der Lysosomen
Lysosomen sind von einer einfachen Membran umhüllte, saure Verdauungsvesikel voller saurer Hydrolasen, die über das Sortiersignal Mannose-6-phosphat vom Golgi-Apparat aus ihr Ziel finden.
Das Wichtigste in Kürze
- Das Lysosom ist ein von einer Membran umhülltes Verdauungsvesikel tierischer Zellen, das mit sauren Hydrolasen Makromoleküle abbaut.
- Lysosomen und Endosomen besitzen nur eine Biomembran, anders als Mitochondrien und Plastiden mit ihrer Doppelmembran.
- Eine \(\ce{H+}\)-ATPase pumpt unter ATP-Verbrauch Protonen ins Lumen und hält den pH bei etwa 4,5 bis 5. Lumenseitig stark glykosylierte Membranproteine schützen die Membran, Aminosäure-Transporter exportieren Abbauprodukte.
- Lysosomen enthalten saure Hydrolasen: Proteasen, Nucleasen, Glykosidasen, Lipasen, Phospholipasen, Esterasen, Phosphatasen und Sulfatasen.
- Lyasen, Synthetasen, Cytochrom-P450-Monooxygenasen, DNA-Polymerase, Topoisomerasen sowie Enzyme der β-Oxidation und Atmungskette arbeiten außerhalb des Lysosoms.
- Lysosomale Enzyme entstehen am rauen ER, erhalten im Golgi das Sortiersignal Mannose-6-phosphat und gelangen als Proenzyme vom trans-Golgi-Netzwerk zu den Endosomen.
Worum es geht
Lysosomen sind die Verdauungsorganellen der tierischen Zelle. Sie bauen Proteine, Nucleinsäuren, Zucker und Lipide mit Wasser zu Bausteinen ab. In der Pharmazie begegnen sie dir bei lysosomalen Speicherkrankheiten, deren Enzymersatztherapie, und bei basischen Arzneistoffen wie Chloroquin, die sich im sauren Lumen anreichern.
Membran und saures Milieu
Ein Lysosom ist ein kleines, rundliches Vesikel voller Verdauungsenzyme. Es kommt in fast allen tierischen Zellen vor. In Pflanzen übernimmt die Zentralvakuole diese lytische Aufgabe. Man kann sich das Lysosom wie einen verschlossenen Säurebehälter vorstellen: Innen wird zerlegt, außen bleibt die Zelle unversehrt.
Nur eine Membran
Lysosomen sind von nur einer Biomembran umhüllt. Das gilt für frisch gebildete primäre Lysosomen ebenso wie für die Endosomen, mit denen sie verschmelzen. Eine Doppelmembran besitzen dagegen Mitochondrien und Plastiden, denn sie stammen von Endosymbionten ab (Doppelmembran semiautonomer Organellen). Lysosomen gehören zum Endomembransystem und entstehen aus Membranmaterial des Golgi-Apparats. Die einfache Hülle solltest du sicher können: Sie trennt Lysosomen und Endosomen klar von Mitochondrien und Chloroplasten.
Protonenpumpe und saurer pH
Im Lumen herrscht ein saurer pH von etwa 4,5 bis 5. Das Cytosol liegt dagegen bei etwa 7,2. Dieses Gefälle entsteht nicht von selbst. Eine \(\ce{H+}\)-ATPase in der Lysosomenmembran pumpt unter ATP-Verbrauch Protonen ins Innere. Diese Protonenpumpe vom V-Typ ist ein Beispiel für primär aktiven Transport. Ein Chloridkanal lässt negative Gegenionen nachströmen, sodass sich keine zu hohe Spannung aufbaut.
Der saure pH passt genau zu den Enzymen im Inneren. Alle lysosomalen Verdauungsenzyme haben ihr pH-Optimum im Sauren.
Der saure pH ist eine Sicherung. Läuft ein Lysosom aus, arbeiten seine Enzyme im neutralen Cytosol kaum, und die Zelle verdaut sich nicht selbst.
Schwache Basen wie Chloroquin nutzen das Gefälle aus. Ungeladen gelangen sie durch die Membran. Im sauren Lumen werden sie protoniert und sitzen fest. Dabei steigt der lysosomale pH.
Membranproteine und Transporter
Die Membran muss der eigenen Verdauung standhalten. Ihre Membranproteine, etwa die LAMP-Proteine, sind lumenseitig stark glykosyliert. Der dichte Zuckermantel schirmt sie gegen die Proteasen im Inneren ab. Außerdem sitzen Aminosäure-Transporter in der Membran. Sie schleusen die Abbauprodukte ins Cytosol, wo die Zelle sie wiederverwertet.
Saure Hydrolasen
Lysosomen enthalten überwiegend hydrolytische Enzyme, und zwar mehrere Dutzend verschiedene. Eine Hydrolase spaltet eine Bindung, indem sie ein Wassermolekül einbaut. Am Beispiel einer Peptidbindung sieht das so aus:
\[\ce{R-CO-NH-R' + H2O -> R-COOH + H2N-R'}\]
Eine saure Hydrolase ist ein Enzym, das Bindungen durch Wasseranlagerung spaltet und sein pH-Optimum im sauren Bereich hat. Die lysosomalen Verdauungsenzyme gehören fast ausnahmslos zu diesem Typ.
Enzymklassen nach Substrat
Die Enzyme sind nach ihrem Substrat benannt. Zusammen zerlegen sie alle großen Stoffklassen der Zelle: Proteine, Nucleinsäuren, Polysaccharide und Lipide.
| Enzymklasse | gespaltene Bindung | typisches Substrat |
|---|---|---|
| Proteasen (Cathepsine) | Peptidbindung | Proteine, Peptide |
| Nucleasen | Phosphodiesterbindung | DNA, RNA |
| Glykosidasen | glykosidische Bindung | Polysaccharide, Zuckerketten von Glykoproteinen |
| Lipasen | Esterbindung von Fettsäuren | Triacylglycerine, Cholesterolester |
| Phospholipasen | Esterbindungen in Phospholipiden | Membranlipide |
| Esterasen | Carbonsäureesterbindung | verschiedene Ester |
| Phosphatasen | Phosphorsäuremonoester | phosphorylierte Moleküle |
| Sulfatasen | Sulfatester | sulfatierte Glykosaminoglykane, Sulfatide |
Die saure Phosphatase gilt als klassisches Markerenzym der Lysosomen. Fehlt eine einzelne Hydrolase, staut sich ihr Substrat im Lysosom an. So entstehen lysosomale Speicherkrankheiten. Bei Morbus Gaucher fehlt die Glucocerebrosidase. Sie wird als Enzymersatz, etwa Imiglucerase, per Infusion gegeben.
Dass Lysosomen viele verschiedene saure Hydrolasen enthalten, ist ein Examensklassiker. Achte auf das gemeinsame Prinzip: Jede Klasse aus der Tabelle spaltet mit Wasser und arbeitet im Sauren. Ein Enzym, das ohne Wasser spaltet oder Bindungen knüpft, gehört nicht ins Lysosom.
Nicht lysosomale Enzyme
Viele Enzyme der Zelle fehlen im Lysosom. Diese Abgrenzung wird im Examen gerne gefragt, und entscheidend ist, jedem Enzym seinen echten Arbeitsort zuzuordnen. Das Lysosom ist ein reines Abbaufach, das hydrolytisch arbeitet.
Lyasen spalten Bindungen ohne Wasser, oft unter Bildung einer Doppelbindung. Sie sind damit per Definition keine Hydrolasen (Enzymklassen). Synthetasen knüpfen unter ATP-Verbrauch neue Bindungen. Sie bauen also auf statt ab. Auch Enzyme des Erbguts und des Energiestoffwechsels arbeiten an anderen Orten:
| Enzym | eigentlicher Ort | Aufgabe |
|---|---|---|
| Cytochrom-P450-Monooxygenasen | glattes ER | Biotransformation |
| DNA-Polymerase, Topoisomerasen | Zellkern, auch Mitochondrien | Replikation, Entwinden der DNA |
| Enzyme der β-Oxidation | Mitochondrienmatrix, Peroxisomen | Fettsäureabbau |
| Enzyme der Atmungskette | innere Mitochondrienmembran | ATP-Gewinnung |
Die β-Oxidation ist zwar ein Abbau, sie verläuft aber oxidativ. Lysosomale Lipasen setzen Fettsäuren nur hydrolytisch frei. Weiter abgebaut werden diese Fettsäuren anschließend im Mitochondrium.
Herkunft der Enzyme
Lysosomale Enzyme sind Proteine, die in ein Membrankompartiment gelangen müssen. Sie werden deshalb am rauen ER translatiert und cotranslational ins ER-Lumen eingeschleust (Proteinsynthese am rauen ER). Dort erhalten sie N-Glykane mit vielen Mannoseresten. Danach wandern sie in den Golgi-Apparat. Ihre Synthese beginnt also im ER, ins Lysosom gelangen sie aber aus dem Golgi-Apparat.
Das Sortiersignal Mannose-6-phosphat
Im Golgi-Apparat reisen sekretorische, membranständige und lysosomale Proteine zunächst gemeinsam. Lysosomale Enzyme brauchen deshalb eine Adresse. Diese Adresse ist Mannose-6-phosphat (M6P): ein Mannoserest ihres N-Glykans, der am C-6 eine Phosphatgruppe trägt.
Der Weg einer lysosomalen Hydrolase verläuft in fünf Schritten:
- Markierung im cis-Golgi: Eine Phosphotransferase erkennt ein Oberflächenmerkmal lysosomaler Enzyme. Sie hängt N-Acetylglucosamin-1-phosphat an Mannosereste. Ein zweites Enzym entfernt den Zucker, zurück bleibt Mannose-6-phosphat.
- Bindung im trans-Golgi-Netzwerk: M6P-Rezeptoren in der Membran des trans-Golgi-Netzwerks binden die markierten Enzyme. Mit Clathrin umhüllte Vesikel schnüren sich ab.
- Transport zum Endosom: Die Vesikel bringen die Enzyme als inaktive Proenzyme zu den Endosomen.
- Ablösung im Sauren: Bei saurem pH lässt der Rezeptor los. Er kehrt in Vesikeln zum Golgi-Apparat zurück und wird wiederverwendet.
- Reifung: Eine Phosphatase entfernt den Phosphatrest. Die Proenzyme werden gespalten und damit aktiv.
Die Proenzymform ist eine weitere Sicherung. Erst im sauren Kompartiment werden die Enzyme scharf geschaltet. Fehlt die Phosphotransferase, fehlt die Adresse. Die Enzyme werden dann aus der Zelle ausgeschieden, und die Lysosomen bleiben leer. Das ist bei der Mukolipidose II (I-Zell-Krankheit) der Fall.
Mannose-6-phosphat sortiert neu gebildete Enzyme ins Lysosom. Gealterte oder falsch gefaltete Enzyme markiert es nicht für den Abbau. Solche Proteine gehen über Ubiquitin zum Proteasom oder werden per Autophagie beseitigt.
Quiz
Aussage 1
Im Lysosomenlumen herrscht ein schwach basischer pH um 8, der die Enzyme aktiv hält.
Das Lumen ist sauer mit einem pH von etwa 4,5 bis 5. Eine \(\ce{H+}\)-ATPase hält ihn unter ATP-Verbrauch aufrecht.
Aussage 2
Lysosomale Enzyme gelangen in Vesikeln vom trans-Golgi-Netzwerk als inaktive Proenzyme zu den Endosomen.
Nach Synthese am rauen ER und Markierung im Golgi werden sie über M6P-Rezeptoren in Clathrinvesikel sortiert und erst im Sauren aktiviert.
Aussage 3
Cytochrom-P450-Monooxygenasen sind typische lysosomale Enzyme, mit denen das Lysosom Arzneistoffe biotransformiert.
Cytochrom-P450-Monooxygenasen sitzen im glatten ER. Lysosomen enthalten saure Hydrolasen.
Aussage 4
Mannose-6-phosphat markiert gealterte oder fehlgefaltete Enzyme, damit Lysosomen sie abbauen.
Mannose-6-phosphat ist das Sortiersignal, das neu gebildete lysosomale Enzyme vom Golgi-Apparat zum Lysosom lenkt. Fehlgefaltete Proteine werden über Ubiquitin zum Proteasom geschickt.
Aussage 5
Lysosomen und Endosomen werden jeweils von einer einzigen Biomembran begrenzt.
Beide Kompartimente gehören zum Endomembransystem und haben eine einfache Membran. Eine Doppelmembran haben nur Mitochondrien und Plastiden.
Aussage 6
Der dichte Zuckermantel auf der Lumenseite lysosomaler Membranproteine schützt diese vor dem Abbau durch die eigenen Proteasen.
Lysosomale Membranproteine wie die LAMP-Proteine sind lumenseitig stark glykosyliert und dadurch abgeschirmt.
Aussage 7
Weil Fettsäuren abgebaut werden müssen, laufen die Enzyme der β-Oxidation im Lysosom ab.
Die β-Oxidation ist oxidativ und läuft in der Mitochondrienmatrix und in Peroxisomen ab. Lysosomale Lipasen setzen Fettsäuren nur hydrolytisch frei.
Aussage 8
Sulfatasen und Phospholipasen gehören zur Enzymausstattung der Lysosomen.
Beide sind saure Hydrolasen. Sulfatasen spalten Sulfatester, Phospholipasen Esterbindungen in Phospholipiden.
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