Spontane Mutationen und chemische Mutagene
Wie Mutationen spontan entstehen, was ein Mutagen ist und wie Alkylanzien, Basenanaloga, salpetrige Säure und Interkalatoren die DNA verändern.
Das Wichtigste in Kürze
- Ein Mutagen erhöht die Mutationshäufigkeit über die spontane Rate hinaus. Spontane Mutationen entstehen ohne äußere Ursache, etwa durch Bindungsbrüche in der DNA.
- Die Mutationsrate unterscheidet sich zwischen Organismen und wird durch Umwelteinflüsse verändert. Mutagene können Krebs auslösen.
- Aflatoxin B1 wird erst durch metabolische Aktivierung zum Mutagen und alkyliert die DNA. 5-Bromuracil ist ein Basenanalogon und verursacht Punktmutationen.
- Salpetrige Säure desaminiert Cytosin zu Uracil, Adenin zu Hypoxanthin und Guanin zu Xanthin. Thymin und Uracil ohne Aminogruppe bleiben unverändert.
- Nitrit bildet im sauren Milieu \(\ce{HNO2}\) und gilt als Mutagen, Nitrat desaminiert nicht.
- Interkalatoren wie Proflavin und Ethidiumbromid sind planare Ringsysteme, schieben sich zwischen Basenpaare und lösen Leserastermutationen aus.
Worum es geht
Viele Mutationen entstehen von selbst, andere werden durch Strahlung oder Chemikalien ausgelöst. Wie chemische Mutagene an der DNA angreifen, erklärt, warum Stoffe wie Nitrit, Aflatoxin oder Ethidiumbromid als erbgutschädigend und krebserregend gelten. Für die Pharmazie ist das bei Kanzerogenen, beim Umgang mit Laborchemikalien und bei der Mutagenitätsprüfung von Arzneistoffen wichtig.
Spontane und induzierte Mutationen
Nicht jede Mutation hat einen Auslöser von außen. Spontane Mutationen entstehen ohne erkennbare äußere Ursache. Die DNA ist chemisch nicht völlig stabil. Bindungen brechen spontan, etwa die N-glykosidische Bindung zwischen Base und Desoxyribose. Auch Cytosin verliert gelegentlich von selbst seine Aminogruppe.
Solche Ereignisse treffen jede Zelle. Spontane Mutationen gibt es daher auch in Körperzellen, also als somatische Mutationen.
Ein Mutagen ist ein physikalisches oder chemisches Agens, das die Häufigkeit von Mutationen über das spontane Maß hinaus erhöht. Die so ausgelösten Mutationen heißen induziert.
Physikalische Mutagene sind vor allem UV-Strahlung und Röntgenstrahlung (siehe Strahlung als Mutagen). UV-Licht induziert etwa somatische Mutationen in Hautzellen. Chemische Mutagene wirken in somatischen Zellen und in Keimbahnzellen. Der Ort entscheidet nur, ob die Mutation an Nachkommen weitergegeben wird.
Die Mutationsrate gibt an, wie häufig Mutationen pro Gen oder Basenpaar und Zellgeneration auftreten. Sie ist nicht bei allen Organismen gleich, denn Replikation und DNA-Reparatur arbeiten unterschiedlich genau. Innerhalb eines Organismus verändern Umwelteinflüsse wie Strahlung oder Chemikalien die Rate.
Mutagene Agenzien können Krebs auslösen. Treffen sie Gene, die Zellteilung oder Reparatur steuern, kann eine Körperzelle entarten.
Wirkprinzipien chemischer Mutagene
Chemische Mutagene verändern die DNA auf wenigen typischen Wegen. Zwei davon, Desaminierung und Interkalation, folgen in eigenen Abschnitten.
- Kovalente Bindung: Alkylierende Stoffe hängen Alkylreste an Basen, bevorzugt an Stickstoff- oder Sauerstoffatome. Die veränderte Base paart falsch oder geht verloren.
- Basenanaloga: Ein Basenanalogon ähnelt einer natürlichen Base so stark, dass die DNA-Polymerase es einbaut. 5-Bromuracil ersetzt Thymin, paart in seiner seltenen Tautomerform aber mit Guanin. So entsteht eine Punktmutation, ein Übergang von A·T zu G·C.
- Desaminierung: Eine Aminogruppe an der Base wird durch eine Oxogruppe ersetzt.
- Interkalation: Flache Moleküle schieben sich zwischen die Basenpaare.
Manche Stoffe werden erst im Körper zum Mutagen. Leberenzyme wie die Cytochrom-P450-Monooxygenasen oxidieren harmlose Vorstufen zu reaktiven Zwischenprodukten. Bekanntestes Beispiel ist Aflatoxin B1 aus Schimmelpilzen der Gattung Aspergillus (Ascomyceten). Es wird zu einem Epoxid aktiviert, das kovalent an Guanin bindet. Aflatoxin wirkt also durch Alkylierung der DNA mutagen. Der Ames-Test ahmt diese Aktivierung mit Leberhomogenat nach.
Giftig heißt nicht mutagen. Kaliumcyanid ist hochtoxisch, weil es die Cytochrom-c-Oxidase der Atmungskette hemmt. Die DNA greift es nicht an, daher ist es nicht mutagen.
Desaminierung durch salpetrige Säure
Bei der Desaminierung verliert eine Base ihre exocyclische Aminogruppe. Salpetrige Säure (\(\ce{HNO2}\)) ersetzt sie durch eine Hydroxygruppe, die sich im Ring zur Oxogruppe umlagert. Dabei entweicht Stickstoff:
\[\ce{R-NH2 + HNO2 -> R-OH + N2 ^ + H2O}\]
Examensklassiker: Salpetrige Säure desaminiert Cytosin zu Uracil, Adenin zu Hypoxanthin und Guanin zu Xanthin. Achte darauf, dass nur Basen mit Aminogruppe reagieren.
Die neue Oxogruppe verändert das Muster der Wasserstoffbrücken. Die Base paart deshalb mit einem anderen Partner.
| Base | Produkt | paart mit | Folge nach Replikation |
|---|---|---|---|
| Cytosin | Uracil | Adenin | C·G wird zu T·A |
| Adenin | Hypoxanthin | Cytosin | A·T wird zu G·C |
| Guanin | Xanthin | überwiegend weiter Cytosin | meist geringe Folgen |
Amino wird Oxo. Wer keine Aminogruppe trägt, also Thymin und Uracil, wird von salpetriger Säure nicht desaminiert.
Andere Reaktionen an der DNA löst salpetrige Säure nicht aus. Sie nitriert die Desoxyribose nicht und reduziert keine Base. Wie aus einer veränderten Base eine feste Mutation wird, zeigt das Beispiel Cytosin:
- Desaminierung: Aus dem Paar C·G wird U·G.
- Erste Replikation: Uracil paart mit Adenin, es entsteht U·A. Der Guanin-Strang liefert normal C·G.
- Zweite Replikation: Der Adenin-Strang paart mit Thymin. An der Stelle von C·G steht nun T·A.
Salpetrige Säure löst so vor allem Punktmutationen aus, genauer Basenübergänge. Daneben kann sie auch Leserastermutationen hervorrufen.
Nitrit (\(\ce{NO2^-}\)), etwa Natriumnitrit im Pökelsalz, bildet im sauren Milieu des Magens salpetrige Säure. Deshalb gilt Nitrit selbst als Mutagen.
Nitrat (\(\ce{NO3^-}\)) desaminiert Adenin nicht zu Hypoxanthin. Gefährlich wird es erst, wenn Bakterien es zu Nitrit reduzieren.
Auch andere Agenzien erzeugen kein Hypoxanthin. 5-Fluoruracil ist ein Cytostatikum, das die Thymidylat-Synthase hemmt. UV-Strahlung verknüpft benachbarte Pyrimidine zu Dimeren, statt Adenin umzuwandeln.
Interkalatoren
Bei der Interkalation schiebt sich ein flaches Molekül zwischen zwei benachbarte Basenpaare. Man kann sich das wie eine zusätzliche Münze in einem Münzstapel vorstellen. Das Molekül wird durch Stapelwechselwirkungen der π-Elektronen festgehalten. An der Einschubstelle wächst der Abstand von 0,34 nm auf etwa das Doppelte. Die Helix wird lokal gestreckt und etwas entwunden.
Diese Verzerrung stört die Replikation. Die Polymerase fügt an der Stelle ein zusätzliches Nucleotid ein oder lässt eines aus. Das Ergebnis ist typischerweise eine Leserastermutation, die alle folgenden Codons verschiebt.
Klassische Interkalatoren sind die Acridinderivate wie Proflavin und Acridinorange. Sie sind mutagen, wirken aber anders als salpetrige Säure: Acridinorange wandelt Adenin nicht in Hypoxanthin um, denn es verändert keine Base chemisch. Ethidiumbromid färbt im Labor DNA in Gelen an und fluoresziert unter UV-Licht orange. Als Interkalator löst es Mutationen in somatischen Zellen und in Keimbahnzellen aus. Man arbeitet daher nur mit Handschuhen.
Ob ein Stoff interkalieren kann, liest man an der Strukturformel ab:
- Ringsystem suchen: Typisch sind drei oder mehr anellierte aromatische Ringe, wie beim tricyclischen Acridin.
- Planarität prüfen: Der ganze Kern muss flach sein. Gesättigte Ringe oder ein Zuckerrest stören.
- Ladung beachten: Oft tragen Interkalatoren Aminogruppen oder einen positiv geladenen Stickstoff. Er bindet zusätzlich an das negativ geladene Phosphat-Rückgrat.
Adenosin interkaliert nicht. Es besitzt nur ein bicyclisches Purin, und seine Ribose ist nicht planar. Blausäure ist ein kleines lineares Molekül ohne Ringsystem und daher kein interkalierendes Mutagen.
Quiz
Aussage 1
Kaliumcyanid ist wegen seiner hohen Toxizität zugleich ein starkes Mutagen.
Kaliumcyanid hemmt die Cytochrom-c-Oxidase, greift die DNA aber nicht an und ist nicht mutagen.
Aussage 2
Aflatoxin B1 wird im Organismus zu einem reaktiven Epoxid aktiviert, das die DNA alkyliert.
Aflatoxin B1 entsteht als Mutagen erst durch Metabolismus aus einer nicht mutagenen Vorstufe und bindet kovalent an Guanin.
Aussage 3
Salpetrige Säure wandelt Guanin in der DNA in Xanthin um.
Die Aminogruppe des Guanins wird durch eine Oxogruppe ersetzt, es entsteht Xanthin.
Aussage 4
Adenosin ist wegen seiner Purinbase ein typischer DNA-Interkalator.
Adenosin hat nur ein bicyclisches Purin und eine nicht planare Ribose. Interkalatoren besitzen ein flaches, meist tricyclisches anelliertes Ringsystem.
Aussage 5
Thymin wird durch salpetrige Säure desaminiert und verliert dabei seine Basenpaarung mit Adenin.
Thymin besitzt keine Aminogruppe und wird daher nicht desaminiert. Desaminiert werden Cytosin, Adenin und Guanin.
Aussage 6
Hypoxanthin paart mit Cytosin, sodass aus einem A·T-Paar nach Replikation ein G·C-Paar wird.
Durch die Desaminierung von Adenin zu Hypoxanthin ändert sich der Paarungspartner zu Cytosin, es entsteht ein Basenübergang.
Aussage 7
Proflavin schiebt sich zwischen benachbarte Basenpaare und führt so typischerweise zu Leserastermutationen.
Als planares Acridinderivat interkaliert Proflavin. Die gestreckte Helix führt bei der Replikation zu Insertionen oder Deletionen einzelner Nucleotide.
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