Antikörper: Aufbau, Bildung und Effektorfunktionen
Wie Antikörper gebaut sind, woher sie stammen, wie ihre Vielfalt genetisch entsteht und wie sie Erreger unschädlich machen.
Das Wichtigste in Kürze
- Antikörper (Immunglobuline) sind die humorale Komponente der adaptiven Immunabwehr, kommen im Blutplasma vor und werden von Plasmazellen freigesetzt.
- Ein IgG ist ein Glykoprotein aus zwei identischen leichten und zwei identischen schweren Ketten, verknüpft über Disulfidbrücken.
- Die Fab-Teile binden mit ihren variablen Domänen das Antigen, der Fc-Teil aus den konstanten Abschnitten der schweren Ketten bindet an Fc-Rezeptoren von Immunzellen.
- Durch somatische Rekombination werden während der B-Zell-Differenzierung V-, (D-) und J-Segmente verknüpft, die DNA dazwischen geht verloren, die Stammzell-DNA enthält mehr Segmente.
- Antikörper neutralisieren Toxine, fördern über Opsonierung die Phagozytose und aktivieren als Immunkomplex über C1q das Komplementsystem.
Worum es geht
Antikörper sind die löslichen Erkennungsmoleküle der adaptiven Immunabwehr. Ihr Aufbau erklärt, wie sie Antigene binden und zugleich Immunzellen und Komplement aktivieren. In der Pharmazie begegnen sie dir als Immunglobulinpräparate und als therapeutische Antikörper wie Adalimumab.
Humorale adaptive Abwehr
Die adaptive Abwehr arbeitet auf zwei Wegen. Zellen wie die cytotoxischen T-Lymphozyten greifen direkt an. Daneben wirken gelöste Moleküle in den Körperflüssigkeiten. Diesen Teil nennt man humorale Abwehr, nach dem lateinischen humor für Flüssigkeit.
Ihre wichtigsten Träger sind die Antikörper, auch Immunglobuline (Ig) genannt. Sie zirkulieren im Blutplasma und machen dort einen großen Teil der γ-Globulin-Fraktion der Plasmaproteine aus. Gebildet und freigesetzt werden sie von Plasmazellen. Das sind ausdifferenzierte B-Lymphozyten, deren Entstehung unter Plasmazellen erklärt ist. Eine einzelne Plasmazelle schüttet Tausende Antikörpermoleküle pro Sekunde aus, alle mit derselben Spezifität.
Grundstruktur
Immunglobuline sind Glykoproteine, also Proteine mit gebundenen Zuckerketten. Das Grundmodell ist IgG mit etwa 150 kDa. Es besteht aus vier Polypeptidketten: zwei identischen leichten Ketten (L) und zwei identischen schweren Ketten (H). Die Ketten sind über Disulfidbrücken miteinander verknüpft. Weitere Disulfidbrücken innerhalb jeder Kette falten diese zu kompakten Domänen (Proteinstruktur).
Jede Kette hat eine variable Domäne am Ende und eine oder mehrere konstante Domänen. Die variablen Domänen einer leichten und einer schweren Kette bilden gemeinsam eine Antigenbindungsstelle. Ein IgG hat also zwei identische Bindungsstellen, je eine an jedem Arm des Y.
Die Abbildung zeigt die funktionelle Zweiteilung. Die beiden Arme heißen Fab-Teile (fragment antigen binding). Sie bestehen aus der ganzen leichten Kette und dem vorderen Stück der schweren Kette und binden das Antigen. Der Stamm heißt Fc-Teil (fragment crystallizable). Er besteht nur aus den konstanten Abschnitten der beiden schweren Ketten und trägt das Glykan. Eine flexible Gelenkregion verbindet beide Teile, sodass sich die Arme unterschiedlich weit spreizen können.
Der Fc-Teil bindet an Fc-Rezeptoren. Diese Rezeptoren sitzen auf Immunzellen wie Makrophagen, neutrophilen Granulozyten, NK-Zellen und Mastzellen. Über den Fc-Teil koppelt der Antikörper also an die Zellen, die das gebundene Antigen beseitigen.
Fab erkennt, Fc handelt: Die variablen Fab-Arme bestimmen, was gebunden wird. Der konstante Fc-Teil bestimmt, welche Zellen und Systeme danach eingreifen.
Somatische Rekombination
Der Mensch kann Millionen verschiedener Antikörper bilden. Für jeden ein eigenes Gen im Erbgut wäre unmöglich. Die Vielfalt ist daher nicht in Tausenden separater Gensequenzen abgelegt. Sie entsteht erst während der B-Zell-Differenzierung durch somatische Rekombination. Funktionsfähige Antikörper bildet eine B-Zelle erst, nachdem ihre Gene so umgebaut sind.
Das Prinzip gleicht einem Baukasten. Für die variable Region der schweren Kette liegen in der Keimbahn viele V-, D- und J-Segmente hintereinander. Die leichte Kette nutzt nur V- und J-Segmente. In jeder B-Zelle wird aus jeder Gruppe zufällig ein Segment ausgewählt und mit den anderen verknüpft.
Die DNA zwischen den gewählten Segmenten wird herausgeschnitten und geht verloren. Deshalb enthält die Stammzell-DNA mehr Segmente für variable Abschnitte als die DNA einer reifen B-Zelle. Der Umbau ist bleibend und legt die Spezifität dieser Zelle und ihrer Nachkommen fest. Die Kombination vieler Segmente und die freie Paarung von schwerer und leichter Kette ergeben die enorme Vielfalt. Wie die Enzyme die Segmente verknüpfen, erklärt die Seite zur somatischen Rekombination.
Effektorfunktionen
Antikörper töten Erreger nicht selbst. Sie markieren und blockieren sie und rufen andere Abwehrmechanismen herbei. Drei Wirkweisen sind zentral.
- Neutralisation: Antikörper besetzen toxische Antigene wie Bakterientoxine oder die Andockstellen von Viren. Das Toxin kann nicht mehr an seine Zielzelle binden.
- Opsonierung: Antikörper bedecken einen Erreger und erleichtern so seine Aufnahme durch Fresszellen.
- Komplementaktivierung: Antigen-Antikörper-Komplexe starten den klassischen Weg des Komplementsystems.
Markierung eines Partikels mit Antikörpern oder Komplementfaktoren, die von Phagozyten über passende Rezeptoren erkannt werden. Der Partikel wird dadurch wie mit einem Griff versehen und viel effizienter phagocytiert.
Bei der Opsonierung binden die Fab-Teile den Erreger, während die Fc-Teile nach außen ragen. Makrophagen und Neutrophile fassen diese Fc-Teile mit ihren Fc-Rezeptoren und nehmen den Erreger durch Phagozytose auf. Für die Komplementaktivierung bindet der Faktor C1q an mehrere Fc-Teile, die dicht nebeneinander auf einer Oberfläche sitzen. Ein einzelner freier Antikörper genügt dafür nicht, erst der Immunkomplex löst die Kaskade aus.
Welche Funktion ein Antikörper besonders gut ausübt, hängt von seinem Fc-Teil und damit von der Immunglobulinklasse ab.
Quiz
Aussage 1
Bei der Opsonierung erkennen Makrophagen antikörperbedeckte Erreger über Fc-Rezeptoren, die an die Fc-Teile der gebundenen Antikörper binden.
Die Fab-Teile binden den Erreger, die nach außen ragenden Fc-Teile werden von Fc-Rezeptoren der Phagozyten gefasst, die den Erreger dann phagocytieren.
Aussage 2
Antikörper werden von Plasmazellen gebildet und ins Blutplasma abgegeben.
Plasmazellen sind ausdifferenzierte B-Zellen, die Immunglobuline in großer Menge freisetzen.
Aussage 3
Die DNA einer hämatopoetischen Stammzelle enthält mehr Gensegmente für variable Antikörperabschnitte als die DNA einer reifen B-Zelle.
Bei der somatischen Rekombination wird die DNA zwischen den verknüpften Segmenten herausgeschnitten und geht verloren.
Aussage 4
Ein IgG-Molekül besteht aus nur zwei Polypeptidketten, einer leichten und einer schweren.
IgG besteht aus vier Ketten: zwei identischen leichten und zwei identischen schweren, verbunden über Disulfidbrücken.
Aussage 5
Die Antigenbindungsstelle eines Antikörpers liegt im Fc-Teil.
Das Antigen wird von den variablen Domänen der Fab-Teile gebunden. Der Fc-Teil bindet an Fc-Rezeptoren von Immunzellen.
Aussage 6
Jeder mögliche Antikörper ist im Genom eines B-Lymphozyten durch ein eigenes, vollständiges Gen codiert.
Die Vielfalt entsteht durch Kombination weniger Gensegmente während der B-Zell-Differenzierung, nicht durch Tausende separater Gene.
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