Cofaktoren des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes
Welche fünf Cofaktoren der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex braucht, aus welchen Vitaminen sie stammen und welche Cofaktoren an dieser Reaktion nicht beteiligt sind.
Das Wichtigste in Kürze
- Der PDH-Komplex decarboxyliert Pyruvat oxidativ zu Acetyl-CoA und braucht dafür fünf Cofaktoren an drei Enzymkomponenten E1, E2 und E3.
- Thiamindiphosphat aus Vitamin \(\mathrm{B_1}\) sitzt an E1, spaltet über sein Thiazolium-C2-Atom \(\ce{CO2}\) ab und ist Cofaktor aller 2-Oxosäure-Dehydrogenase-Komplexe.
- Liponamid ist über einen Lysinrest an E2 gebunden, übernimmt den \(\ce{C2}\)-Körper als Thioester und wechselt als Redoxpaar zwischen Disulfid- und Dithiolform.
- Coenzym A aus Pantothensäure ist der Acylakzeptor, FAD aus Riboflavin reoxidiert Liponamid an E3, und die Elektronen landen auf \(\ce{NAD+}\) aus Nicotinsäureamid.
- Biotin, Pyridoxalphosphat, Cobalamin, Ubichinon und Cytochrome sind an der Pyruvatdecarboxylierung nicht beteiligt, ebenso NADP.
Worum es geht
Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (PDH-Komplex) verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus. Er braucht dafür fünf Cofaktoren, von denen vier auf Vitamine der B-Gruppe zurückgehen. Deshalb bremst ein Mangel an Vitamin \(\mathrm{B_1}\) den Energiestoffwechsel so spürbar.
Teilreaktionen des Komplexes
Der PDH-Komplex wandelt Pyruvat in der Mitochondrienmatrix in Acetyl-CoA um. Die Gesamtreaktion und ihre Energetik behandelt die Einheit zur oxidativen Decarboxylierung von Pyruvat:
\[\ce{Pyruvat + CoA-SH + NAD+ -> Acetyl-CoA + CO2 + NADH}\]
Hier geht es darum, wer diese Arbeit erledigt. Der Komplex besteht aus drei Enzymkomponenten. Jede trägt eigene Cofaktoren, und das Substrat wandert wie an einem Fließband von einer Station zur nächsten.
- Decarboxylierung (E1): Die Pyruvatdehydrogenase spaltet mit Thiamindiphosphat \(\ce{CO2}\) ab. Zurück bleibt ein Hydroxyethylrest am Cofaktor.
- Acylübertragung (E2): Die Dihydrolipoyl-Transacetylase übernimmt den Rest mit Liponamid und oxidiert ihn dabei zur Acetylgruppe. Diese gibt sie an Coenzym A weiter.
- Reoxidation (E3): Die Dihydrolipoyl-Dehydrogenase regeneriert das reduzierte Liponamid mit FAD. Die Elektronen landen am Ende auf \(\ce{NAD+}\).
Die Abbildung zeigt diesen Weg: Der \(\ce{C2}\)-Rest läuft über Hydroxyethyl-TPP und Acetyl-Dihydroliponamid zum Acetyl-CoA. Die Elektronen nehmen den Weg über FAD zum NADH.
Drei der Cofaktoren sitzen fest am Enzym und heißen deshalb prosthetische Gruppen: Thiamindiphosphat, Liponamid und FAD. Coenzym A und \(\ce{NAD+}\) binden nur vorübergehend und verlassen den Komplex verändert. Sie sind Cosubstrate. Die Begriffe selbst erklärt die Einheit zur Einteilung der Cofaktoren.
| Cofaktor | Vorstufe | Komponente | Bindung | Aufgabe |
|---|---|---|---|---|
| Thiamindiphosphat | Thiamin (Vitamin \(\mathrm{B_1}\)) | E1 | prosthetisch | Decarboxylierung |
| Liponamid | Liponsäure | E2 | prosthetisch, kovalent | Acylübertragung, Redox |
| Coenzym A | Pantothensäure | E2 | Cosubstrat | Acylakzeptor |
| FAD | Riboflavin (Vitamin \(\mathrm{B_2}\)) | E3 | prosthetisch | Reoxidation |
| \(\ce{NAD+}\) | Nicotinsäureamid | E3 | Cosubstrat | Elektronenakzeptor |
„Tante Lina cocht fünf Nudeln“: TPP, Liponamid, CoA, FAD, \(\ce{NAD+}\) in der Reihenfolge ihres Einsatzes.
Thiamindiphosphat
Thiamindiphosphat (TPP, auch Thiaminpyrophosphat) ist das aktive Coenzym von Vitamin \(\mathrm{B_1}\). Die Zelle hängt an das Thiamin zwei Phosphatreste an. Thiamin selbst ist also nur die Vorstufe. Erst das Diphosphat arbeitet als Cofaktor der oxidativen Pyruvatdecarboxylierung. Im PDH-Komplex ist es fest an E1 gebunden und gilt als prosthetische Gruppe.
Das Molekül besteht aus einem Pyrimidinring, einem Thiazoliumring und dem Diphosphat. Das reaktive Zentrum ist das C2-Atom des Thiazoliumrings. Es liegt zwischen dem positiv geladenen Stickstoff und dem Schwefel. Diese Nachbarn machen sein Proton ungewöhnlich sauer.
Der Mechanismus folgt daraus in wenigen Schritten. Das C2-Atom verliert sein Proton, und es entsteht ein Ylid mit einem Carbanion. Dieses greift das Carbonyl-C-Atom des Pyruvats an. Das Addukt kann nun \(\ce{CO2}\) abspalten, weil der Thiazoliumring die entstehende negative Ladung auffängt. Übrig bleibt Hydroxyethyl-TPP, also ein aktivierter Acetaldehyd am Cofaktor.
TPP decarboxyliert nicht nur Pyruvat. Es ist Cofaktor aller 2-Oxosäure-Dehydrogenase-Komplexe. Dazu gehören die 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase im Citratzyklus und der Komplex für den Abbau verzweigtkettiger 2-Oxosäuren. Alle sind gleich gebaut und nutzen dieselben fünf Cofaktoren. Fehlt Thiamin, stauen sich Pyruvat und Lactat.
Dass Thiamindiphosphat aus Vitamin \(\mathrm{B_1}\) Cofaktor des PDH-Komplexes und der übrigen 2-Oxosäure-Dehydrogenase-Komplexe ist, gehört zum Pflichtprogramm. Achte auf die Rollen: Thiamin ist die Vitaminvorstufe, Thiamindiphosphat der wirksame Cofaktor an E1.
Liponamid
Die Liponsäure ist eine Octansäure mit zwei Schwefelatomen an C6 und C8. Im Enzym ist sie über eine Amidbindung an die ε-Aminogruppe eines Lysinrests von E2 geknüpft. In dieser gebundenen Form heißt sie Liponamid. Der lange Lysin-Liponsäure-Arm reicht wie ein Kran von einem aktiven Zentrum zum nächsten.
Liponamid ist Liponsäure, die kovalent an einen Lysinrest der Transacetylase (E2) gebunden ist. Als prosthetische Gruppe überträgt sie Acylreste und wechselt dabei zwischen Disulfid- und Dithiolform.
Liponamid übernimmt zwei Aufgaben zugleich. Es ist Acylüberträger: Der \(\ce{C2}\)-Körper aus dem Hydroxyethyl-TPP geht auf eines seiner Schwefelatome über. Dabei entsteht ein energiereicher Thioester, das Acetyl-Dihydroliponamid. Es ist außerdem Oxidationsmittel: Beim Übergang wird der Hydroxyethylrest zur Acetylgruppe oxidiert. Im Gegenzug öffnet sich die Disulfidbrücke im Dithiolanring.
Nun gibt E2 die Acetylgruppe an Coenzym A weiter. Zurück bleibt Dihydroliponamid mit zwei freien SH-Gruppen. Liponsäure und Dihydroliponsäure bilden also ein Redoxpaar, das in jedem Durchgang einmal reduziert und wieder oxidiert wird. Die Abbildung zeigt die drei Zustände nacheinander.
Auch Liponamid ist ein Examensklassiker. Sicher können solltest du, dass es prosthetische Gruppe des PDH-Komplexes ist, Transacylierungen vermittelt und den \(\ce{C2}\)-Körper übernimmt. Als wasserstoffübertragendes Coenzym taucht es auch bei NAD(P), FAD und Liponsäure auf. Anders als die übrigen vier Cofaktoren stammt es aus keinem Vitamin im engeren Sinn, denn der Körper bildet Liponsäure selbst.
Coenzym A
Coenzym A (CoA-SH) ist der endgültige Acylakzeptor des Komplexes. Seine endständige Thiolgruppe übernimmt an E2 die Acetylgruppe vom Liponamid. Es entsteht Acetyl-CoA, wieder ein Thioester. So bleibt die Energie der Oxidation in der Bindung erhalten und treibt später die Citratsynthase an.
CoA bindet nur vorübergehend und verlässt den Komplex als Acetyl-CoA. Es ist daher Cosubstrat und keine prosthetische Gruppe. Seine Vitaminvorstufe ist die Pantothensäure (Vitamin \(\mathrm{B_5}\)). Den Aufbau des Moleküls erklärt die Einheit zu Coenzym A und Pantothensäure. Für die Decarboxylierung von Pyruvat braucht der Komplex also sowohl Thiaminpyrophosphat als auch Coenzym A.
FAD und NAD+
Nach der Übertragung liegt Liponamid reduziert vor. E3 muss es reoxidieren, sonst steht das Fließband still. Dafür sitzt an E3 fest gebundenes FAD als prosthetische Gruppe. Es nimmt die zwei Wasserstoffatome auf und wird zu \(\ce{FADH2}\). Danach gibt es die Elektronen an das Cosubstrat \(\ce{NAD+}\) weiter:
\[\ce{Dihydroliponamid + FAD -> Liponamid + FADH2}\]
\[\ce{FADH2 + NAD+ -> FAD + NADH + H+}\]
Das FAD ist danach wieder bereit. Das gebildete NADH verlässt den Komplex und liefert seine Elektronen an die Atmungskette. FAD stammt aus Riboflavin (Vitamin \(\mathrm{B_2}\)). Das \(\ce{NAD+}\) ist Cofaktor des PDH-Komplexes, aber frei beweglich.
Die Vorstufe von NAD ist Nicotinsäureamid, das zum Vitamin-B-Komplex gehört. Aus ihm entstehen sowohl NAD als auch NADP. Ascorbinsäure (Vitamin C) und β-Carotin (Provitamin A) haben mit ihrer Bildung nichts zu tun. Eine Ernährung auf Maisbasis liefert nur wenig verwertbares Nicotinsäureamid. Mehr dazu steht bei den Vitaminen.
Der PDH-Komplex arbeitet katabol und nutzt nur \(\ce{NAD+}\). NADP ist hier weder prosthetische Gruppe noch Cosubstrat, denn NADPH dient vor allem reduktiven Biosynthesen und stammt aus dem Pentosephosphatweg.
Nicht beteiligte Cofaktoren
Mit den fünf Cofaktoren ist die Liste vollständig. Mehrere andere Cofaktoren klingen passend, gehören aber zu anderen Reaktionen. Diese Abgrenzung wird im Examen gerne gefragt. Wichtig ist vor allem, dass die oxidative Decarboxylierung ganz ohne Biotin auskommt.
Der Grund liegt im Reaktionstyp. Biotin trägt als Carboxybiotin \(\ce{CO2}\) und hängt es an Substrate an. Es dient also der Carboxylierung, dem Gegenteil einer Decarboxylierung. Am Pyruvat arbeitet Biotin nur in der Pyruvatcarboxylase, die daraus Oxalacetat bildet. Die PDH spaltet dagegen \(\ce{CO2}\) mit TPP ab.
Die übrigen Kandidaten ordnet die Tabelle ihren eigentlichen Aufgaben zu.
| Cofaktor | Vorstufe | Typische Aufgabe statt PDH |
|---|---|---|
| Biotin | Biotin (Vitamin \(\mathrm{B_7}\)) | Carboxylierung, z. B. Pyruvatcarboxylase, Acetyl-CoA-Carboxylase |
| Pyridoxalphosphat | Pyridoxin (Vitamin \(\mathrm{B_6}\)) | Transaminierung von Aminosäuren |
| Cobalamin | Vitamin \(\mathrm{B_{12}}\) | Umlagerungen und Methylgruppentransfer, z. B. Methylmalonyl-CoA-Mutase |
| Ubichinon | körpereigen gebildet | Elektronentransport in der Atmungskette |
| Cytochrome | Häm-Proteine | Elektronentransport in der Atmungskette |
Ubichinon und Cytochrome übernehmen Elektronen erst nach dem PDH-Komplex. Sie sitzen in der inneren Mitochondrienmembran und erhalten die Elektronen indirekt über NADH. Ihre Rolle beschreibt die Einheit zu den Komplexen der Atmungskette. Pyridoxin und Cobalamin sind daher auch keine Vitaminvorstufen für die Cofaktoren der Pyruvatdecarboxylierung.
Quiz
Aussage 1
Die Elektronen aus der Reoxidation des Liponamids werden im PDH-Komplex auf \(\ce{NADP+}\) übertragen.
Der katabol arbeitende PDH-Komplex nutzt \(\ce{NAD+}\). NADP ist an dieser Reaktion nicht beteiligt.
Aussage 2
Coenzym A ist eine fest gebundene prosthetische Gruppe des PDH-Komplexes und wird aus Riboflavin gebildet.
Coenzym A ist ein Cosubstrat, das den Komplex als Acetyl-CoA verlässt. Seine Vorstufe ist Pantothensäure, Riboflavin ist die Vorstufe von FAD.
Aussage 3
Liponamid ist über eine Esterbindung an einen Serinrest der Transacetylase geknüpft.
Liponsäure ist über eine Amidbindung an die ε-Aminogruppe eines Lysinrests von E2 gebunden.
Aussage 4
Thiamindiphosphat wird aus Vitamin \(\mathrm{B_1}\) gebildet und ist im PDH-Komplex an die Komponente E1 gebunden.
Die Zelle phosphoryliert Thiamin zu Thiamindiphosphat, das als prosthetische Gruppe der Pyruvatdehydrogenase (E1) die Decarboxylierung katalysiert.
Aussage 5
Carboxybiotin liefert bei der oxidativen Pyruvatdecarboxylierung die Carboxylgruppe, die als \(\ce{CO2}\) abgespalten wird.
Biotin ist an der Pyruvatdecarboxylierung nicht beteiligt. Es dient der Carboxylierung, etwa in der Pyruvatcarboxylase, während die PDH das \(\ce{CO2}\) mit Thiamindiphosphat abspaltet.
Aussage 6
Thiamindiphosphat ist auch Cofaktor der 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase im Citratzyklus.
TPP ist Cofaktor aller 2-Oxosäure-Dehydrogenase-Komplexe, zu denen PDH und 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase gehören.
Aussage 7
Bei der Übertragung des \(\ce{C2}\)-Körpers auf Liponamid wird dessen Disulfidbrücke reduziert, und es entsteht ein Thioester.
Der Hydroxyethylrest wird zur Acetylgruppe oxidiert, die Disulfidbrücke dabei geöffnet. Es entsteht Acetyl-Dihydroliponamid.
Aussage 8
FAD ist prosthetische Gruppe der Dihydrolipoyl-Dehydrogenase und reoxidiert das Dihydroliponamid.
FAD sitzt fest an E3, nimmt die Wasserstoffatome vom Dihydroliponamid auf und gibt die Elektronen an \(\ce{NAD+}\) weiter.
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