Bakterielle Toxine: Endotoxine und Exotoxine
Wie sich Endotoxine und Exotoxine nach chemischer Natur, Herkunft, Freisetzung und Wirkung unterscheiden.
Das Wichtigste in Kürze
- Bakterielle Toxine sind Pathogenitätsfaktoren. Man unterscheidet Endotoxine aus der Zellwand gramnegativer Bakterien und Exotoxine, die als Proteine sezerniert werden.
- Pathogenität ist die Fähigkeit einer Art, Krankheit auszulösen, Virulenz das Ausmaß dieser Fähigkeit bei einem Stamm.
- Endotoxine sind Lipopolysaccharide der äußeren Membran. Der toxische Anteil ist Lipid A mit Glucosamin-Disaccharid statt Glycerin, daher kein Glycerophospholipid.
- Endotoxine werden bei der Lyse gramnegativer Bakterien frei und wirken als exogene Pyrogene: Makrophagen schütten über TLR4 IL-1, IL-6 und TNF-α aus, die den Sollwert im Hypothalamus erhöhen.
- Exotoxine werden von lebenden Bakterien sezerniert, auch von gramnegativen wie Vibrio cholerae. Clostridientoxine sind Proteine, kein LPS.
Worum es geht
Viele Bakterien machen krank, weil sie Gifte bilden. Diese Toxine teilt man in zwei Gruppen: Endotoxine aus der Zellwand gramnegativer Bakterien und Exotoxine, die Bakterien aktiv abgeben. Für die Pharmazie ist das doppelt wichtig, denn Endotoxine sind die klassischen Pyrogene, die in keiner Infusionslösung vorkommen dürfen.
Pathogenität und Virulenz
Nicht jedes Bakterium macht krank. Ob es das kann und wie stark, beschreiben zwei Begriffe, die man sauber trennen muss.
Pathogenität ist die grundsätzliche Fähigkeit einer Art, eine Krankheit auszulösen. Sie ist eine Ja-oder-nein-Eigenschaft. Virulenz ist das Ausmaß dieser Fähigkeit bei einem bestimmten Stamm und damit eine abgestufte Größe.
Ein Erreger wird erst durch seine Pathogenitätsfaktoren gefährlich. Dazu zählen Haftstrukturen, eine schützende Kapsel, gewebeauflösende Enzyme wie die Hyaluronidase und vor allem Toxine. Zwei Stämme derselben Art können sich in ihrer Virulenz stark unterscheiden. Oft liegt das daran, dass nur einer von ihnen ein bestimmtes Toxingen trägt.
Bakterielle Toxine fallen in zwei Gruppen. Endotoxine sind fester Bestandteil der Zellwand. Exotoxine sind Proteine, die die Zelle nach außen abgibt. Die folgenden Abschnitte zeigen, warum diese Trennung für Struktur, Freisetzung und Wirkung so viel ausmacht.
Endotoxine: Struktur und Herkunft
Ein Endotoxin ist das Lipopolysaccharid (LPS) der äußeren Membran gramnegativer Bakterien. Den Aufbau dieser Membran behandelt die Einheit zur gramnegativen Zellwand. Hier zählt die Folge: Ein Baustein der Zellwand wirkt im Säugetierorganismus als Gift.
Das LPS besteht aus drei Teilen. Ganz außen ragt das O-Antigen heraus, eine Zuckerkette. Darauf folgt das Kern-Oligosaccharid. Innen verankert das Lipid A das Molekül in der äußeren Schicht der Membran. Lipid A ist der toxisch wirksame Anteil.
Lipid A ist ein Lipid mit besonderem Bau. Sein Rückgrat ist ein Glucosamin-Disaccharid mit Phosphatgruppen, an dem mehrere Fettsäurereste hängen. Ein Glycerinrückgrat fehlt. Deshalb gehören Endotoxine nicht zu den Glycerophospholipiden, obwohl sie Phosphat und Fettsäuren tragen.
Wird im Examen gerne gefragt: Endotoxine sind Lipopolysaccharide mit Lipid A als Wirkanteil und stammen nur aus der Zellwand gramnegativer Bakterien. Achte darauf, sie von Proteinen und von Glycerophospholipiden abzugrenzen.
Anders als Exotoxine sind Endotoxine also keine Proteine. Sie werden auch nicht abgeschieden, weder nach außen noch ins Bakterieninnere. Sie sitzen fest in der Membran und zeigen nach außen. Daraus folgt eine wichtige Zuordnung: Grampositive Bakterien haben keine äußere Membran und damit kein LPS. Die gefürchteten Gifte von Clostridium sind deshalb keine Endotoxine, sondern Proteintoxine.
Freisetzung und Fieber
Solange die Zelle intakt ist, bleibt das LPS weitgehend in ihrer Membran gebunden. Frei wird es vor allem, wenn gramnegative Bakterien zerfallen. Diese Lyse geschieht beim natürlichen Absterben, durch die Immunabwehr oder durch bakterizide Antibiotika. Man kann sich das wie einen Sack voller Pulver vorstellen: Erst wenn er reißt, verteilt sich der Inhalt. Dass Endotoxine bei der Lyse gramnegativer Bakterien frei werden, solltest du sicher können, denn genau daran unterscheidet man sie von Exotoxinen.
Im Körper wirkt freies LPS vor allem als Pyrogen. So nennt man jeden Stoff, der Fieber auslöst. Endotoxine gelten als exogene Pyrogene, weil sie von außen stammen. Sie greifen aber nicht selbst am Temperaturzentrum an. Der Weg läuft über das Immunsystem:
- Erkennung: Makrophagen binden LPS über den Rezeptor TLR4.
- Signal: Die Makrophagen schütten die Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α aus. Sie sind die endogenen Pyrogene.
- Sollwert: Die Zytokine verstellen im Hypothalamus den Sollwert der Körpertemperatur nach oben.
- Folge: Der Körper heizt auf, es entsteht Fieber.
Diese Wirkung ist unspezifisch. Endotoxine haben keine bestimmte Zielzelle wie etwa Endothelzellen. Sie aktivieren breit die angeborene Abwehr. Bei großen Mengen im Blut kann das bis zum septischen Schock führen. Die Einzelheiten der Rezeptoren und der Fieberentstehung gehören zur angeborenen Abwehr.
Parenteralia und Wasser für Injektionszwecke müssen pyrogenfrei sein. Lipid A ist hitzestabil und übersteht das Autoklavieren. Geprüft wird mit dem Test auf Bakterien-Endotoxine, dem Limulus-Amöbozyten-Lysat-Test (LAL-Test).
Exotoxine
Exotoxine sind Proteine, die lebende Bakterien aktiv nach außen sezernieren. Sie wirken also schon während des Wachstums. Anders als Endotoxine werden sie nicht erst beim Absterben oder bei der Lyse frei. Viele sind extrem giftig und schon in winzigen Mengen wirksam.
Exotoxine kommen bei beiden Zellwandtypen vor. Grampositive Beispiele sind Clostridium tetani, Clostridium botulinum und Corynebacterium diphtheriae. Auch manche gramnegative Bakterien sezernieren Exotoxine, etwa Vibrio cholerae das Choleratoxin. Ein gramnegatives Bakterium kann also beides besitzen: LPS in der Wand und ein sezerniertes Proteintoxin. Die Clostridientoxine bestehen dagegen nie aus LPS. Sie sind in der Einheit zu Bacillus und Clostridium beschrieben.
Die Wirkmechanismen sind vielfältig, auch innerhalb der gramnegativen Bakterien. Ein häufiges Bauprinzip ist das A-B-Toxin. Der B-Teil bindet an einen Rezeptor der Wirtszelle. Der A-Teil gelangt in die Zelle und wirkt dort als Enzym. Beim Choleratoxin überträgt er ADP-Ribose auf das G-Protein \(G_s\). Dieses bleibt dauerhaft aktiv, cAMP steigt, und die Darmzelle pumpt Chlorid und Wasser aus. Es folgen massive Durchfälle.
Andere Exotoxine wirken als Neurotoxine, bilden Poren in Membranen oder überstimulieren das Immunsystem. Die Gene mancher Exotoxine stammen von Phagen, wie die lysogene Konversion zeigt. Die Tabelle stellt beide Toxingruppen gegenüber.
| Merkmal | Endotoxin | Exotoxin |
|---|---|---|
| Chemische Natur | Lipopolysaccharid, Wirkanteil Lipid A | Protein |
| Herkunft | nur gramnegative Bakterien | grampositive und gramnegative Bakterien |
| Freisetzung | bei Lyse bzw. Zerfall | aktive Sekretion lebender Zellen |
| Hitze | stabil | meist empfindlich |
| Wirkung | unspezifisch, pyrogen | spezifisch, je nach Toxin verschieden |
Endo bleibt in der Wand und kommt erst beim Zerfall frei. Exo wird exportiert, und zwar vom lebenden Bakterium.
Quiz
Aussage 1
Weil Lipid A Phosphatgruppen und Fettsäurereste trägt, zählt es zu den Glycerophospholipiden.
Lipid A hat ein Glucosamin-Disaccharid als Rückgrat und kein Glycerin. Es gehört daher nicht zu den Glycerophospholipiden.
Aussage 2
Der toxisch wirksame Anteil des Lipopolysaccharids gramnegativer Bakterien ist das Lipid A.
Lipid A verankert das LPS in der äußeren Membran und vermittelt die Endotoxinwirkung.
Aussage 3
Clostridium tetani schädigt den Wirt vor allem durch ein Endotoxin aus seiner äußeren Membran.
Clostridien sind grampositiv und besitzen keine äußere Membran mit LPS. Ihre Toxine sind sezernierte Proteine, also Exotoxine.
Aussage 4
Endotoxine lösen Fieber aus, indem Makrophagen nach Bindung von LPS an TLR4 die Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α ausschütten.
LPS ist ein exogenes Pyrogen. Die Zytokine wirken als endogene Pyrogene und erhöhen den Sollwert im Hypothalamus.
Aussage 5
Bakterizide Antibiotika können beim Abtöten gramnegativer Bakterien größere Mengen Endotoxin freisetzen.
Endotoxine werden bei Lyse bzw. Zerfall gramnegativer Bakterien frei, gleich ob durch Absterben, Immunabwehr oder Antibiotika.
Aussage 6
Endotoxine sind hitzelabile Proteine, die lebende Bakterien während des Wachstums sezernieren.
Das beschreibt Exotoxine. Endotoxine sind hitzestabile Lipopolysaccharide der Zellwand und werden vor allem bei der Lyse frei.
Aussage 7
Auch gramnegative Bakterien können Exotoxine sezernieren, etwa Vibrio cholerae das Choleratoxin.
Exotoxine kommen bei grampositiven und gramnegativen Bakterien vor. Das Choleratoxin ist ein A-B-Toxin.
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