Fettsäuresynthase: Aufbau, ACP und Startreaktion
Wie die Fettsäuresynthase gebaut ist, wie sie ihre Zwischenstufen als Thioester am Acyl-Carrier-Protein festhält und wie die erste Kondensation unter CO2-Abspaltung abläuft.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Fettsäuresynthase ist das Enzymsystem, das aus einem Acetylrest und mehreren Malonylresten langkettige Fettsäuren wie Palmitat aufbaut.
- Bei Tieren ist sie ein multifunktionelles Enzym aus Polypeptidketten mit allen Domänen, bei Prokaryoten besteht sie aus getrennten Einzelenzymen. Die Reaktionsfolge ist überall gleich.
- Alle Zwischenstufen sind kovalent als Thioester an die SH-Gruppe des 4’-Phosphopantethein-Arms des ACP gebunden. Reduziert wird später die 3-Oxogruppe, ein Halbthioacetal tritt nicht auf.
- Der Start ist die Bindung von Acetyl an das Cystein und von Malonyl an das ACP, nicht die Kondensation zweier Acetyl-CoA.
- In der decarboxylierenden Kondensation entsteht unter Abspaltung von \(\ce{CO2}\) das 3-Oxoacyl-S-ACP, in der ersten Runde Acetoacetyl-S-ACP. Malonyl wird erst am Enzym decarboxyliert.
Worum es geht
Fettsäuren entstehen an einem einzigen Enzymsystem, der Fettsäuresynthase, aus Acetyl- und Malonylresten. Hier geht es um ihren Aufbau, um den Arm, der die wachsende Kette trägt, und um die Startreaktion. Wer diese Grundlagen kennt, versteht auch, warum Hemmstoffe der bakteriellen Synthase wie Triclosan oder Isoniazid den Menschen weitgehend verschonen.
Aufbau der Synthase
Die Fettsäuresynthase baut aus kurzen Bausteinen langkettige Fettsäuren auf, beim Menschen bis zum Palmitat (C16). Dafür braucht sie mehrere katalytische Aktivitäten. Sie muss kondensieren, reduzieren, Wasser abspalten, erneut reduzieren und die fertige Kette ablösen. Wie diese Aktivitäten verpackt sind, unterscheidet sich zwischen den Organismen.
Bei Tieren ist die Synthase ein multifunktionelles Enzym (Typ I). Eine lange Polypeptidkette trägt alle Domänen hintereinander, einschließlich des Acyl-Carrier-Proteins. Zwei solcher Ketten bilden ein Dimer. Die Synthase der Säugetiere ist also ein Enzymkomplex aus multifunktionellen Polypeptidketten.
Bei Prokaryoten (Typ II) arbeiten dagegen getrennte Einzelenzyme. Jedes katalysiert nur einen Schritt, und das Acyl-Carrier-Protein ist ein kleines, frei lösliches Protein. Man kann sich die tierische Synthase wie eine Werkbank mit fest montierten Werkzeugen vorstellen. Die bakterielle gleicht einer Werkstatt, in der das Werkstück von Station zu Station gereicht wird.
Die Reaktionsfolge und die Mechanismen sind bei allen Organismen dieselben. Verschieden ist nur der Aufbau. Weil sich die bakteriellen Einzelenzyme vom tierischen Komplex unterscheiden, eignen sie sich als Angriffspunkt für Antiinfektiva.
ACP-Thioester
Während der gesamten Synthese bleibt die wachsende Kette am Enzym hängen. Sie ist kovalent gebunden, und zwar als Thioester an eine SH-Gruppe. Eine ionische Bindung wäre zu locker, denn die Zwischenstufen sollen das Enzym nicht verlassen.
Das Acyl-Carrier-Protein (ACP) ist der Trägerteil der Fettsäuresynthase. Es trägt an einem Serinrest den Arm 4’-Phosphopantethein, dessen endständige SH-Gruppe die Acylreste als Thioester bindet.
Der Phosphopantethein-Arm ist über einen Phosphorsäureester mit dem Serin verknüpft. Er enthält Pantothensäure und endet mit Cysteamin, das die SH-Gruppe liefert. Derselbe Baustein steckt im Coenzym A, wie die Abbildung zeigt. Der lange, bewegliche Arm schwenkt die gebundene Kette nacheinander zu den verschiedenen aktiven Zentren.
Die Thioesterbindung bleibt in allen Schritten erhalten. In den späteren Reduktionsschritten wird die 3-Oxogruppe reduziert, nicht die Carbonylgruppe des Thioesters. Ein Halbthioacetal mit einer OH-Gruppe am schwefeltragenden Kohlenstoff tritt deshalb nie als Zwischenstufe auf. Die Reduktionen selbst behandelt der Reaktionszyklus der Fettsäuresynthase.
Startreaktion
Die Synthase braucht zwei Substrate: Acetyl-CoA und Malonyl-CoA, das die Acetyl-CoA-Carboxylase bereitstellt. Die Fettsäurebiosynthese beginnt damit, dass die Synthase einen Acetylrest und einen Malonylrest bindet. Dafür besitzt sie zwei SH-Gruppen: die des ACP und die eines Cysteins in der Ketoacyl-Synthase-Domäne.
- Acetyl auf ACP: Eine Transferase überträgt den Acetylrest von Acetyl-CoA auf die SH-Gruppe des ACP.
- Acetyl auf Cystein: Der Acetylrest wandert weiter auf die SH-Gruppe des Cysteins. Das ACP ist wieder frei.
- Malonyl auf ACP: Der Malonylrest von Malonyl-CoA besetzt nun die freie SH-Gruppe des ACP.
Diese Beladung gilt für die Synthese geradzahliger Fettsäuren. Ungeradzahlige Ketten entstehen, wenn Propionyl statt Acetyl als Startbaustein dient. Malonyl-CoA ist nicht die Startsubstanz. Es liefert in jeder Runde zwei neue C-Atome, während Acetyl die Kette eröffnet.
Für Palmitat (C16) braucht die Synthase einen Acetylrest und sieben Malonylreste. Das Acetyl liefert C15 und C16, also das Methylende der fertigen Fettsäure.
Anders als in der Thiolase-Reaktion der Ketonkörperbildung kondensieren hier nicht zwei Moleküle Acetyl-CoA miteinander. Eine solche Kondensation wäre energetisch ungünstig. Auch eine Umsetzung von Acetyl-CoA zu Pyruvyl-CoA kommt in der Startreaktion nicht vor. Die Synthase arbeitet allein mit den beiden gebundenen Resten weiter.
Decarboxylierende Kondensation
Sind beide SH-Gruppen beladen, folgt der erste C-C-Knüpfungsschritt. Die Ketoacyl-Synthase spaltet aus dem Malonyl-S-ACP \(\ce{CO2}\) ab. Das entstehende Enolat greift die Carbonylgruppe des Acetyl-S-Cys an. Der Acetylrest wandert so auf das ACP, und das Cystein wird wieder frei.
\[\ce{CH3-CO-S-Cys + HOOC-CH2-CO-S-ACP -> CH3-CO-CH2-CO-S-ACP + CO2 + HS-Cys}\]
In der ersten Runde entsteht Acetoacetyl-S-ACP mit vier C-Atomen. Allgemein kondensiert ein Acyl-S-Enzym mit Malonyl-S-Enzym unter \(\ce{CO2}\)-Abspaltung zum 3-Oxoacyl-S-Enzym. In jeder weiteren Runde übernimmt die verlängerte Kette die Rolle des Acetylrests.
Das abgespaltene \(\ce{CO2}\) ist dasselbe, das die Carboxylase zuvor unter ATP-Verbrauch angehängt hat. Die Decarboxylierung macht die Kondensation stark exergonisch und treibt sie an. Wichtig ist der Zeitpunkt: Malonyl-CoA wird erst nach der Übertragung auf die Synthase decarboxyliert, nämlich genau in dieser Kondensation. Wie das 3-Oxoacyl-S-ACP weiter reduziert wird, zeigt der Reaktionszyklus.
Quiz
Aussage 1
Die Fettsäuresynthase tierischer Zellen vereint mehrere enzymatische Aktivitäten in multifunktionellen Polypeptidketten.
Die tierische Synthase (Typ I) trägt alle Domänen samt ACP auf einer Kette und arbeitet als Dimer.
Aussage 2
Bei der ersten Kondensation an der Fettsäuresynthase entstehen Acetoacetyl-S-ACP und \(\ce{CO2}\).
Acetyl-S-Cys und Malonyl-S-ACP kondensieren unter \(\ce{CO2}\)-Abspaltung zum 3-Oxoacyl-S-ACP mit vier C-Atomen.
Aussage 3
Malonyl-CoA verliert sein \(\ce{CO2}\) erst, nachdem der Malonylrest auf die Fettsäuresynthase übertragen wurde.
Die Decarboxylierung findet während der Kondensation am Enzym statt und treibt diese energetisch an.
Aussage 4
Auch bei Bakterien liegt die Fettsäuresynthase als ein einziges multifunktionelles Polypeptid vor.
Prokaryoten besitzen eine Typ-II-Synthase aus getrennten Einzelenzymen mit frei löslichem ACP.
Aussage 5
Die Zwischenprodukte der Fettsäuresynthese haften über ionische Wechselwirkungen am Acyl-Carrier-Protein.
Sie sind kovalent als Thioester an die SH-Gruppe des Phosphopantethein-Arms gebunden.
Aussage 6
Die Fettsäurebiosynthese startet mit der Kondensation zweier Moleküle Acetyl-CoA zu Acetoacetyl-CoA.
Sie beginnt mit der Bindung eines Acetylrests an das Cystein und eines Malonylrests an das ACP der Synthase.
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