G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und heterotrimere G-Proteine
Wie 7-TM-Rezeptoren gebaut sind, wie sie heterotrimere G-Proteine über den GDP/GTP-Austausch ein- und abschalten und welche Effektoren diese steuern.
Das Wichtigste in Kürze
- G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind 7-TM-Rezeptoren der Zelloberfläche, deren Helices bei Ligandenbindung zusammenbleiben und ein heterotrimeres G-Protein aktivieren.
- Die α-Untereinheit trägt die Nucleotidbindungsstelle; nach Rezeptoraktivierung tauscht sie GDP gegen GTP.
- Aktiv ist das G-Protein mit GTP und in Gα-GTP und βγ-Komplex dissoziiert; inaktiv liegt es als GDP-gebundenes Trimer vor.
- Die GTP-Hydrolyse durch die α-Untereinheit schaltet das Signal ab.
- Effektoren werden aktiviert oder gehemmt: \(G_s\) aktiviert, \(G_i\) hemmt die Adenylylcyclase, \(G_q\) aktiviert die Phospholipase C, βγ öffnet GIRK-Kanäle.
- α- und β-Adrenozeptoren sind GPCR und keine ligandengesteuerten Ionenkanäle.
Worum es geht
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind die größte Familie der Membranrezeptoren. Sie übersetzen ein Signal von außen über ein molekulares Schalterprotein in eine Antwort im Zellinneren. Viele Arzneistoffe wirken hier, etwa β-Blocker wie Metoprolol am β-Adrenozeptor.
Bau von 7-TM-Rezeptoren
Ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) besteht aus einer einzigen Polypeptidkette. Sie durchspannt das Plasmalemm siebenmal als α-Helix. Daher heißt er 7-TM-Rezeptor (sieben Transmembranhelices). Der N-Terminus liegt außen, der C-Terminus im Cytosol. Zur Einordnung unter den Rezeptorklassen gilt: GPCR sitzen auf der Zelloberfläche und binden meist hydrophile Liganden.
Der Ligand bindet in einer Tasche zwischen den Helices. Die sieben Helices bleiben dabei zusammen. Sie verschieben sich nur gegeneinander, und diese Konformationsänderung erreicht die Innenseite. Dort koppelt das G-Protein an.
Aktivierungszyklus
Das heterotrimere G-Protein sitzt an der Innenseite der Membran. Es besteht aus drei Untereinheiten: α, β und γ. Die α-Untereinheit trägt die Bindungsstelle für GDP oder GTP. β und γ bleiben stets fest verbunden und bilden den βγ-Komplex. Man kann sich das G-Protein wie einen Lichtschalter vorstellen: GTP schaltet ein, seine Spaltung schaltet aus.
- Ruhezustand: Das G-Protein liegt als assoziiertes Trimer vor, die α-Untereinheit hat GDP gebunden.
- Rezeptoraktivierung: Der ligandenbesetzte Rezeptor bindet das Trimer und löst an der α-Untereinheit den Austausch von GDP gegen GTP aus.
- Dissoziation: Das GTP-beladene G-Protein zerfällt in Gα-GTP und den βγ-Komplex. Beide können Effektoren steuern.
- Abschalten: Die α-Untereinheit spaltet ihr GTP selbst zu GDP und Phosphat (GTP-Hydrolyse). Gα-GDP lagert sich wieder an βγ an.
Die Zuordnung wird im Examen gerne gefragt: aktiv heißt GTP gebunden und in α und βγ dissoziiert, inaktiv heißt GDP gebunden und als Trimer assoziiert. Achte darauf, dass Austausch und Hydrolyse an der α-Untereinheit stattfinden, nicht am βγ-Komplex.
Effektoren
Ein Effektor ist das Protein, das ein aktiviertes G-Protein direkt steuert. Gα-GTP oder der βγ-Komplex können ihn aktivieren oder hemmen. Effektoren sind Enzyme oder Ionenkanäle. Die Enzyme bilden second messenger wie cAMP, \(\ce{IP3}\) und DAG, deren Wirkung unter second messenger folgt.
| G-Protein | Effektor | Wirkung | Folge |
|---|---|---|---|
| \(G_s\) | Adenylylcyclase | aktiviert | cAMP steigt |
| \(G_i\) (α) | Adenylylcyclase | gehemmt | cAMP sinkt |
| \(G_i\) (βγ) | GIRK-Kaliumkanal | geöffnet | Hyperpolarisation |
| \(G_q\) | Phospholipase C | aktiviert | \(\ce{IP3}\) und DAG |
Ionenkanäle können also öffnen oder schließen. Der βγ-Komplex öffnet GIRK-Kanäle und hemmt spannungsabhängige \(\ce{Ca^2+}\)-Kanäle. Auch eine Guanylatcyclase wird als Effektor beschrieben. Im Sehvorgang steuert das G-Protein Transducin jedoch eine cGMP-Phosphodiesterase.
Adrenerge Rezeptoren
Adrenalin und Noradrenalin wirken über Adrenozeptoren. Alle Typen, α wie β, sind G-Protein-gekoppelte 7-TM-Rezeptoren. Sie unterscheiden sich im gekoppelten G-Protein:
- \(\alpha_1\): \(G_q\), Phospholipase C, \(\ce{Ca^2+}\) steigt
- \(\alpha_2\): \(G_i\), cAMP sinkt
- \(\beta_1\) bis \(\beta_3\): \(G_s\), cAMP steigt
So kann derselbe Botenstoff in verschiedenen Geweben gegensätzlich wirken. Die Folgen für den Kreislauf behandelt die Blutdruckregulation.
Adrenozeptoren sind keine ligandengesteuerten Ionenkanäle, anders als der nikotinische Acetylcholinrezeptor. Der muscarinische Acetylcholinrezeptor ist dagegen wie sie ein GPCR, siehe Ionenkanäle.
Quiz
Aussage 1
Der βγ-Komplex trägt die Bindungsstelle, an der nach Rezeptoraktivierung GDP gegen GTP getauscht wird.
Die Nucleotidbindungsstelle und damit der Austausch liegen an der α-Untereinheit.
Aussage 2
β-Adrenozeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die sich bei Bindung von Adrenalin öffnen.
β-Adrenozeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die über \(G_s\) die Adenylylcyclase aktivieren.
Aussage 3
Über ein \(G_i\)-Protein kann die Stimulation eines GPCR die Adenylylcyclase hemmen und so den cAMP-Spiegel senken.
\(G_i\) hemmt die Adenylylcyclase, während \(G_s\) sie aktiviert.
Aussage 4
Ein heterotrimeres G-Protein liegt im Ruhezustand als Trimer mit gebundenem GDP vor.
Inaktiv sind α, β und γ assoziiert, die α-Untereinheit trägt GDP.
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