Fettsäuresynthese: Ort, Bausteine und Malonyl-CoA
Wo Zellen Fettsäuren aufbauen, woher die C2-Bausteine stammen und wie die biotinabhängige Acetyl-CoA-Carboxylase Malonyl-CoA bildet.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Fettsäuresynthese (Lipogenese) baut Fettsäuren aus Acetyl-CoA in C2-Schritten auf und verbraucht dabei ATP und NADPH.
- In tierischen Zellen läuft sie im Cytosol, bei Höheren Pflanzen in den Plastiden, jeweils nicht in den Mitochondrien; Acetyl-CoA gelangt als Citrat aus dem Mitochondrium.
- Synthese und β-Oxidation nutzen verschiedene Enzymsysteme; Malonyl-CoA ist nur Zwischenprodukt des Aufbaus.
- Die Acetyl-CoA-Carboxylase carboxyliert Acetyl-CoA mit \(\ce{HCO3-}\) und ATP über Carboxybiotin zu Malonyl-CoA; Biotin ist ihre prosthetische Gruppe.
- Die ACC-Reaktion ist die Schrittmacherreaktion der Fettsäuresynthese; Citrat aktiviert, Palmitoyl-CoA hemmt.
- Malonyl-CoA (\(\ce{HOOC-CH2-CO-S-CoA}\)) erkennt man an drei C-Atomen und einer freien Carboxylgruppe neben dem Thioester.
Worum es geht
Fettsäuren baut die Zelle aus Acetyl-CoA auf, wenn Kohlenstoff und Energie im Überfluss vorhanden sind. Der erste festgelegte Schritt ist die Bildung von Malonyl-CoA durch die Acetyl-CoA-Carboxylase mit Biotin als Coenzym. Der Weg ist das Gegenstück zur β-Oxidation und gehört zum Kern des Energiestoffwechsels.
Fettsäureaufbau im Überblick
Fettsäuren entstehen, indem eine Kette schrittweise um jeweils zwei C-Atome verlängert wird. Jede C2-Einheit stammt aus Acetyl-CoA. Sie wird aber nicht direkt angehängt, sondern vorher zu Malonyl-CoA aktiviert. Bei der Verknüpfung geht das zusätzliche C-Atom als \(\ce{CO2}\) wieder verloren. Netto kommen also zwei C-Atome hinzu.
Der Aufbau ist eine reduktive Biosynthese. Nach jeder Verlängerung reduziert die Zelle die entstandene Ketogruppe zur \(\ce{CH2}\)-Gruppe. Dafür braucht sie NADPH, das vor allem aus dem Pentosephosphatweg stammt. ATP verbraucht sie für die Bildung von Malonyl-CoA. Für Palmitat (\(\ce{C16}\)) lautet die Bilanz:
\[8\,\text{Acetyl-CoA} + 7\,\text{ATP} + 14\,\text{NADPH} + 6\,\text{H}^+ \longrightarrow \text{Palmitat} + 8\,\text{CoA} + 7\,\text{ADP} + 7\,\text{P}_i + 14\,\text{NADP}^+ + 6\,\text{H}_2\text{O}\]
Ein Acetyl-CoA dient als Starter. Die übrigen sieben werden zu Malonyl-CoA carboxyliert, was sieben ATP kostet. Sieben Verlängerungsrunden mit je zwei Reduktionen erklären die 14 NADPH.
Ort der Synthese
In tierischen und menschlichen Zellen läuft die Fettsäuresynthese im Cytosol ab. Dort liegen die Acetyl-CoA-Carboxylase und die Fettsäure-Synthase. Die Mitochondrien beherbergen dagegen den Abbau. Die Fettsäure-Synthase liefert geradzahlige, gesättigte Fettsäuren bis \(\ce{C16}\) bis \(\ce{C18}\), vor allem Palmitat. Längere Ketten und Doppelbindungen entstehen erst nachträglich am endoplasmatischen Retikulum.
Daraus ergibt sich ein Transportproblem. Acetyl-CoA entsteht überwiegend in der Mitochondrienmatrix durch die oxidative Decarboxylierung von Pyruvat. Die innere Mitochondrienmembran lässt es nicht durch. Die Zelle verknüpft es deshalb mit Oxalacetat zu Citrat und exportiert dieses. Im Cytosol spaltet die ATP-Citrat-Lyase das Citrat wieder in Acetyl-CoA und Oxalacetat.
Höhere Pflanzen (Spermatophyta) bauen Fettsäuren in den Plastiden auf, in grünen Geweben also in den Chloroplasten. Auch hier sind die Mitochondrien nicht beteiligt. Pflanzen besitzen zwar zusätzlich eine cytosolische Acetyl-CoA-Carboxylase. Deren Malonyl-CoA dient aber der Kettenverlängerung und Sekundärstoffen wie Flavonoiden, nicht der de-novo-Synthese.
Getrennte Auf- und Abbauwege
Synthese und Abbau der Fettsäuren sind nicht die Umkehrung desselben Wegs. Verschiedene Enzymsysteme katalysieren sie, in getrennten Kompartimenten und mit anderen Coenzymen. Die β-Oxidation läuft in der Mitochondrienmatrix und liefert NADH und \(\ce{FADH2}\). Die Synthese läuft im Cytosol, verbraucht NADPH und hält ihre Zwischenstufen am Acyl-Carrier-Protein der Fettsäure-Synthase.
Malonyl-CoA kommt deshalb nur im Aufbauweg vor. Es ist kein Zwischenprodukt der β-Oxidation, und die de-novo-Synthese ist keine rückwärts laufende β-Oxidation. Die Trennung verhindert einen Leerlauf, bei dem dieselbe Fettsäure gleichzeitig auf- und abgebaut würde. Malonyl-CoA hemmt sogar den Import von Fettsäuren in die Mitochondrien über das Carnitin-System.
Lipogenese ist der Aufbau von Fettsäuren aus Acetyl-CoA und ihre Veresterung zu Fetten. Die Spaltung der Fette heißt dagegen Lipolyse.
Acetyl-CoA als Baustein
Ausgangsstoff und alleiniger Kohlenstofflieferant der Fettsäuresynthese ist Acetyl-CoA. Es ist ein energiereicher Thioester aus Essigsäure und Coenzym A. Es stammt aus dem Abbau von Glucose, aber auch aus Aminosäuren. Coenzym A trägt die Acetyl- und die Malonylgruppe, bis die Fettsäure-Synthase sie übernimmt.
Alle Fettsäuren, die der Körper selbst herstellt, gehen auf Acetyl-CoA zurück. Das gilt auch für die einfach ungesättigte Ölsäure in tierischen Zellen. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie Linolsäure können Säugetiere dagegen nicht bilden. Zur Struktur der Fettsäuren siehe Fettsäuren und Triacylglycerole.
| Fettsäure | Kurzformel | Entstehung aus Acetyl-CoA |
|---|---|---|
| Palmitinsäure | 16:0 | direktes Produkt der Fettsäure-Synthase |
| Stearinsäure | 18:0 | Verlängerung von Palmitinsäure um C2 |
| Ölsäure | 18:1 (Δ9) | Desaturierung von Stearinsäure, auch in tierischen Zellen |
Acetyl-CoA-Carboxylase
Die Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) hängt an das Methyl-C-Atom von Acetyl-CoA eine Carboxylgruppe. So entsteht Malonyl-CoA. Kohlenstoffquelle ist \(\ce{CO2}\), das als Hydrogencarbonat eingesetzt wird. Die Energie liefert die Spaltung von ATP zu ADP und \(\ce{P_i}\). Die Fettsäuresynthese verbraucht also ATP und bildet selbst keines.
\[\text{Acetyl-CoA} + \ce{HCO3-} + \text{ATP} \longrightarrow \text{Malonyl-CoA} + \text{ADP} + \ce{P_i} + \ce{H+}\]
Die eigentliche Trägerin des \(\ce{CO2}\) ist Biotin. Es ist die prosthetische Gruppe des Enzyms und Teil seines aktiven Zentrums. Über eine Amidbindung sitzt es fest an einem Lysinrest (Biotin als Carboxylierungscofaktor). Die Reaktion läuft in zwei Teilschritten:
- Beladung: Die Biotin-Carboxylase bindet Hydrogencarbonat an ein N-Atom des Biotinrings. ATP wird dabei zu ADP und \(\ce{P_i}\) gespalten. Es entsteht Carboxybiotin.
- Schwenken: Der lange Lysin-Biotin-Arm trägt die aktivierte Carboxylgruppe zum zweiten aktiven Zentrum.
- Übertragung: Die Carboxyltransferase überträgt die Carboxylgruppe von Carboxybiotin auf Acetyl-CoA. Malonyl-CoA wird frei, Biotin ist wieder beladbar.
Man kann sich Biotin wie einen Kran vorstellen, der die Ladung an einer Stelle aufnimmt und an einer anderen absetzt. Biotin ist das typische Coenzym von Carboxylierungen, wie auch bei der Pyruvatcarboxylase. Thiamindiphosphat gehört dagegen zu Decarboxylierungen wie im PDH-Komplex. Pyridoxalphosphat arbeitet bei der Transaminierung und ist hier ebenfalls unbeteiligt. NADPH braucht die Carboxylierung nicht, denn sie ist keine Redoxreaktion.
Malonyl-CoA stammt also aus Acetyl-CoA und nicht aus dem Abbau von Oxalacetat. Oxalacetat dient nur als Träger im Citrat-Transport. Die ACC-Reaktion ist der erste festgelegte Schritt und die Schrittmacherreaktion der Fettsäuresynthese. Das Enzym ist deshalb essentiell für die de-novo-Synthese und streng reguliert. Citrat aktiviert es, Palmitoyl-CoA hemmt es als Endprodukt. Bei Energiemangel schaltet Phosphorylierung durch die AMP-aktivierte Proteinkinase es ab.
Die ACC ist ein Examensklassiker: Ihre prosthetische Gruppe ist Biotin, und Carboxybiotin überträgt die Carboxylgruppe auf Acetyl-CoA. Achte darauf, Biotin nicht mit Thiamindiphosphat, Pyridoxalphosphat oder NADPH zu verwechseln, und merke dir den ATP-Verbrauch.
Malonyl-CoA
Malonyl-CoA ist der Thioester der Malonsäure (Propandisäure) mit Coenzym A: \(\ce{HOOC-CH2-CO-S-CoA}\). Im Enzym liegt die freie Carboxylgruppe als Carboxylat vor. Malonyl-CoA liefert in jeder Verlängerungsrunde die neue C2-Einheit, beim Aufbau von Palmitinsäure ebenso wie von Stearinsäure. Bei der Kondensation wird genau die Carboxylgruppe, die die ACC eingeführt hat, wieder als \(\ce{CO2}\) abgespalten. Diese Decarboxylierung treibt die Reaktion an. Carboxybiotin braucht es dafür nicht mehr.
An der Strukturformel erkennst du Malonyl-CoA an drei C-Atomen im Acylrest. Eine \(\ce{CH2}\)-Gruppe steht zwischen zwei Carbonyl-C-Atomen. An einem Ende sitzt der Thioester, am anderen eine freie Carboxylgruppe. Ähnliche Acyl-CoA-Verbindungen unterscheiden sich in wenigen Details:
| Verbindung | Acylrest | Erkennungsmerkmal |
|---|---|---|
| Malonyl-CoA | \(\ce{HOOC-CH2-CO-S-CoA}\) | 3 C, freie COOH-Gruppe, \(\ce{CH2}\) zwischen zwei C=O |
| Acetyl-CoA | \(\ce{CH3-CO-S-CoA}\) | nur 2 C, endständige Methylgruppe |
| Acetoacetyl-CoA | \(\ce{CH3-CO-CH2-CO-S-CoA}\) | 4 C, Ketogruppe statt COOH, Weg zu Ketonkörpern |
| Succinyl-CoA | \(\ce{HOOC-CH2-CH2-CO-S-CoA}\) | 4 C, zwei \(\ce{CH2}\)-Gruppen, Citratzyklus |
| Methylmalonyl-CoA | \(\ce{HOOC-CH(CH3)-CO-S-CoA}\) | verzweigt, Methylgruppe am mittleren C |
Ein Reaktionsschema mit Strukturformeln ordnest du so zu:
- Edukt prüfen: Ein Acylrest mit nur zwei C-Atomen und Methylgruppe ist Acetyl-CoA.
- Veränderung suchen: Trägt das Produkt am ehemaligen Methyl-C eine zusätzliche COOH-Gruppe, liegt eine Carboxylierung vor.
- Cosubstrate deuten: \(\ce{HCO3-}\), ATP und Biotin weisen auf die Acetyl-CoA-Carboxylase.
- Weg zuordnen: Der Schritt eröffnet die Fettsäurebiosynthese im Cytosol, bei Pflanzen in den Plastiden.
Malonyl-CoA ist Acetyl-CoA plus eine Carboxylgruppe am Methyl-C. Taucht es in einem Schema auf, gehört es zum Aufbau von Fettsäuren.
Quiz
Aussage 1
Die Acetyl-CoA-Carboxylase trägt Biotin als prosthetische Gruppe, die kovalent an einen Lysinrest gebunden ist.
Biotin ist über eine Amidbindung an Lysin fixiert und dient als schwenkbarer \(\ce{CO2}\)-Träger.
Aussage 2
Malonyl-CoA tritt als Zwischenprodukt beim Abbau von Fettsäuren in der β-Oxidation auf.
Malonyl-CoA gehört ausschließlich zum Aufbauweg. Es hemmt sogar den Fettsäureimport in die Mitochondrien.
Aussage 3
Die Carboxylierung von Acetyl-CoA ist die geschwindigkeitsbestimmende, regulierte Schrittmacherreaktion der Fettsäuresynthese.
Die ACC ist das Schlüsselenzym; Citrat aktiviert sie, Palmitoyl-CoA hemmt sie.
Aussage 4
Bei der Bildung von Malonyl-CoA wird ATP zu ADP und anorganischem Phosphat gespalten.
Die ATP-Spaltung liefert die Energie für die Beladung von Biotin mit Hydrogencarbonat.
Aussage 5
In menschlichen Zellen findet die Fettsäuresynthese in der Mitochondrienmatrix statt.
Die Synthese läuft im Cytosol. In der Mitochondrienmatrix findet der Abbau durch β-Oxidation statt.
Aussage 6
Bei der Carboxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA dient NADPH als Reduktionsmittel.
Die Carboxylierung ist keine Redoxreaktion. Sie braucht Biotin, \(\ce{HCO3-}\) und ATP; NADPH wird erst in den Reduktionsschritten der Fettsäure-Synthase verbraucht.
Aussage 7
In der Strukturformel von Malonyl-CoA steht eine \(\ce{CH2}\)-Gruppe zwischen dem Thioester-Carbonyl und einer freien Carboxylgruppe.
Der Acylrest \(\ce{HOOC-CH2-CO-}\) hat drei C-Atome; das unterscheidet ihn etwa von Acetoacetyl-CoA mit Ketogruppe.
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