Hämoglobin: Struktur, Häm-Eisen und Blut-pH
Wie Hämoglobin aus vier Globinketten und vier Hämgruppen aufgebaut ist, warum sein Eisen zweiwertig bleiben muss und welche Organe den Blut-pH stabil halten.
Das Wichtigste in Kürze
- Hämoglobin ist das tetramere Sauerstoff-Transportprotein der Erythrozyten, beim Erwachsenen vor allem HbA (\(\alpha_2\beta_2\)).
- Ein Tetramer enthält vier Globinketten und vier Hämgruppen und bindet höchstens vier \(\ce{O2}\).
- Das Häm-Eisen ist an die vier N-Atome des Porphyrins und an ein Histidin des Globins gebunden, \(\ce{O2}\) besetzt die sechste Stelle.
- Bei der Oxygenierung bindet \(\ce{O2}\) koordinativ an \(\ce{Fe^2+}\), die Oxidationsstufe bleibt +II; Oxy- und Desoxyhämoglobin unterscheiden sich spektralphotometrisch.
- Methämoglobin enthält \(\ce{Fe^3+}\) und kann keinen Sauerstoff binden.
- Den Blut-pH regulieren vorrangig Blut, Lunge, Nieren und Leber, nicht der Dünndarm.
Worum es geht
Hämoglobin füllt die Erythrozyten und transportiert den Sauerstoff im Blut. Seine Funktion hängt an einem Detail, dem zweiwertigen Eisen im Häm. Für die Pharmazie ist das wichtig, weil manche Arzneistoffe dieses Eisen oxidieren und Hämoglobin damit funktionslos machen.
Quartärstruktur
Hämoglobin ist das Sauerstoff-Transportprotein der Erythrozyten. Es ist ein tetrameres Protein aus vier Polypeptidketten, den Globinketten. Beim Erwachsenen überwiegt Hämoglobin A mit zwei α- und zwei β-Ketten (\(\alpha_2\beta_2\)). Weil es aus je zwei identischen Untereinheiten zweier Sorten besteht, nennt man es Heterotetramer. Wie sich Proteinketten allgemein zu einer Quartärstruktur zusammenlagern, steht unter Strukturebenen der Proteine.
Jede der vier Ketten trägt eine eigene Hämgruppe. Ein Molekül enthält also vier Polypeptidketten und vier Häm. Jedes Häm bindet genau ein \(\ce{O2}\). Ein Tetramer transportiert daher höchstens vier \(\ce{O2}\)-Moleküle.
Das Eisen sitzt im organischen Ring des Häms. Darin unterscheidet sich Hämoglobin von Eisen-Schwefel-Proteinen, etwa den Fe-S-Zentren der Atmungskette. Dort ist das Eisen an Sulfid und Cysteinreste gebunden. Im Blut findet man Hämoglobin nur in den Erythrozyten und ihren Vorstufen. Leukozyten und Thrombozyten enthalten es nicht.
Häm-Eisen
Das Herz jeder Hämgruppe ist ein Eisenion in der Mitte eines flachen Rings. Dieser Ring bestimmt, wie das Eisen gebunden ist und was es noch binden kann.
Ein Porphyrin ist ein ebener Ring aus vier Pyrrolringen, die über Methinbrücken verbunden sind. Seine vier Stickstoffatome zeigen nach innen. Häm ist Protoporphyrin IX mit einem zentralen \(\ce{Fe^2+}\).
Das Eisen ist an die vier N-Atome des Porphyrins gebunden. Eine fünfte Bindung geht senkrecht zur Ringebene zu einem Histidinrest des Globins, dem proximalen Histidin. Es verankert das Häm an der Proteinkette. Die sechste Stelle gegenüber bleibt frei für den Sauerstoff.
Im funktionsfähigen Hämoglobin liegt Eisen als \(\ce{Fe^2+}\) vor, also in der formalen Oxidationsstufe +II. Nur so kann es \(\ce{O2}\) binden. Der Sauerstoff lagert sich koordinativ an das Fe(II) an, wie ein Ligand an ein Metallion im Komplex. Diesen Vorgang nennt man Oxygenierung, das Produkt Oxyhämoglobin. Hämoglobin ohne gebundenen Sauerstoff heißt Desoxyhämoglobin. Gibt es im Gewebe den Sauerstoff ab, liegt das Eisen weiterhin als Fe(II) vor.
Oxygenierung ist keine Oxidation. Das Eisen nimmt \(\ce{O2}\) als Liganden auf und gibt es wieder ab, ohne seine Wertigkeit zu ändern.
Wie die Bindung von Partialdruck, pH und \(\ce{CO2}\) abhängt, erklärt die Einheit zur Sauerstoffbindung an Hämoglobin.
Der gebundene Sauerstoff verändert die Elektronenverteilung im Porphyrinring. Deshalb absorbieren beide Formen Licht verschieden und lassen sich spektralphotometrisch unterscheiden. Oxyhämoglobin zeigt im sichtbaren Bereich zwei Banden bei etwa 541 und 577 nm. Desoxyhämoglobin hat eine einzige breite Bande um 555 nm. Arterielles Blut wirkt deshalb hellrot, venöses dunkler. Auf diesem Unterschied beruht auch die Pulsoxymetrie.
Methämoglobin
Wird das Häm-Eisen tatsächlich zu \(\ce{Fe^3+}\) oxidiert, entsteht Methämoglobin. Die Vorsilbe „Met“ bezeichnet den oxidierten Zustand. Mit einer Methylgruppe hat der Name nichts zu tun. Fe(III) kann keinen Sauerstoff binden, an der sechsten Stelle sitzt stattdessen Wasser. Methämoglobin trägt also nichts zum Sauerstofftransport bei.
Kleine Mengen entstehen ständig durch spontane Oxidation. Die Methämoglobin-Reduktase reduziert sie mit NADH zurück zu Fe(II). Oxidierende Stoffe wie Nitrit oder das Lokalanästhetikum Prilocain können den Anteil stark erhöhen. Dann droht eine Methämoglobinämie mit Zyanose.
| Form | Eisen | \(\ce{O2}\) gebunden | \(\ce{O2}\)-Bindung möglich |
|---|---|---|---|
| Desoxyhämoglobin | \(\ce{Fe^2+}\) | nein | ja |
| Oxyhämoglobin | \(\ce{Fe^2+}\) | ja | ja |
| Methämoglobin | \(\ce{Fe^3+}\) | nein | nein |
Regulation des Blut-pH
Der Blut-pH liegt eng zwischen 7,35 und 7,45. Schon kleine Abweichungen stören Enzyme und die Sauerstoffbindung. Das Blut fängt anfallende Säuren und Basen sofort mit seinen Puffern ab. Der wichtigste ist das Kohlensäure-Hydrogencarbonat-System. Daneben puffern Proteine, vor allem Hämoglobin, sowie Phosphat.
\[\ce{CO2 + H2O <=> H2CO3 <=> H+ + HCO3-}\]
Puffer fangen eine Störung nur ab. Dauerhaft ausgleichen müssen sie Organe, die Säuren oder Basen ausscheiden oder umbauen:
- Lunge: atmet \(\ce{CO2}\) ab und korrigiert den Kohlensäureanteil innerhalb von Minuten.
- Nieren: scheiden \(\ce{H+}\) aus und gewinnen Hydrogencarbonat zurück, langsamer, aber nachhaltig (siehe Vorgänge im Tubulus).
- Leber: verbraucht bei der Harnstoffsynthese Hydrogencarbonat und baut Säuren wie Lactat ab.
Zusammen mit dem Blut sind dies die vorrangig beteiligten Organe. Der Dünndarm gehört nicht dazu. Er resorbiert Nährstoffe und Ionen, steuert den Blut-pH aber nicht.
Quiz
Aussage 1
Im Häm ist das Eisen außer an die vier Stickstoffatome des Porphyrins an einen Cysteinrest des Globins gebunden.
Die fünfte Bindung geht zu einem Histidinrest, dem proximalen Histidin. Cysteingebundenes Eisen findet man in Eisen-Schwefel-Proteinen.
Aussage 2
Ein Hämoglobin-A-Molekül trägt vier Hämgruppen und kann daher maximal vier \(\ce{O2}\)-Moleküle binden.
Jede der vier Globinketten trägt ein Häm, jedes Häm bindet ein \(\ce{O2}\).
Aussage 3
Oxyhämoglobin zeigt im sichtbaren Bereich zwei Absorptionsbanden, Desoxyhämoglobin nur eine, sodass beide spektralphotometrisch unterscheidbar sind.
Oxyhämoglobin absorbiert bei etwa 541 und 577 nm, Desoxyhämoglobin mit einer breiten Bande um 555 nm.
Aussage 4
Neben Lunge und Nieren zählt der Dünndarm zu den Organen, die den Säure-Basen-Haushalt vorrangig regulieren.
Vorrangig beteiligt sind Blut, Lunge, Nieren und Leber. Der Dünndarm steuert den Blut-pH nicht.
Aussage 5
Bindet Hämoglobin Sauerstoff, geht das Häm-Eisen von der Oxidationsstufe +II in +III über.
Die Oxygenierung ist eine koordinative Bindung an \(\ce{Fe^2+}\). Die formale Oxidationsstufe bleibt +II, auch nach der \(\ce{O2}\)-Abgabe.
Aussage 6
Methämoglobin ist Hämoglobin mit dreiwertigem Eisen, das keinen Sauerstoff mehr binden kann.
Die Oxidation zu \(\ce{Fe^3+}\) macht das Häm für \(\ce{O2}\) unbrauchbar. Mit einer Methylgruppe hat der Name nichts zu tun.
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