Gluconeogenese aus Pyruvat, Lactat und Aminosäuren
Wie Leber und Niere aus Pyruvat, Lactat und glucogenen Aminosäuren Glucose aufbauen und dabei die drei irreversiblen Schritte der Glykolyse umgehen.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Gluconeogenese ist die Neubildung von Glucose aus Nicht-Kohlenhydraten, vor allem in der Leber. Sie nutzt sieben reversible Glykolyseschritte und umgeht die drei irreversiblen durch Umgehungsreaktionen.
- Substrate sind Pyruvat, Oxalacetat, Lactat und glucogene Aminosäuren wie Alanin und Aspartat. Aus Acetyl-CoA können Säugetiere keine Glucose bilden.
- Die biotinabhängige Pyruvatcarboxylase carboxyliert Pyruvat im Mitochondrium zu Oxalacetat. Die PEP-Carboxykinase bildet daraus unter GTP-Verbrauch und \(\ce{CO2}\)-Abspaltung PEP.
- Von PEP zu GAP werden ATP (Phosphoglyceratkinase) und NADH + \(\ce{H+}\) (GAP-Dehydrogenase) verbraucht. Fructose-1,6-bisphosphat entsteht per Aldolreaktion.
- Die Fructose-1,6-bisphosphatase hydrolysiert den Phosphatester an C-1, weil ein Phosphatester ein niedrigeres Übertragungspotential hat als eine Phosphatanhydridbindung.
- Aldolase, Triosephosphat-Isomerase und GAP-Dehydrogenase arbeiten in beiden Wegen. Hexokinase und Pyruvatkinase gehören nur zur Glykolyse.
Worum es geht
Gehirn und Erythrocyten sind auf Glucose angewiesen. Reichen Nahrung und Glykogenvorrat nicht aus, bildet vor allem die Leber Glucose aus kleinen Vorstufen neu. Dieser Weg erklärt zum Beispiel, warum das Lactat aus dem arbeitenden Muskel nicht verloren geht.
Prinzip der Glucoseneubildung
Die Gluconeogenese ist die Neubildung von Glucose aus Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen wie Lactat, Pyruvat und glucogenen Aminosäuren. Sie läuft vor allem in der Leber, in geringerem Maß in der Niere ab.
Der Weg ist keine einfache Rückwärts-Glykolyse. Sieben der zehn Glykolyseschritte liegen nahe am Gleichgewicht. Sie laufen je nach Konzentration der Stoffe in beide Richtungen, und zwar mit denselben Enzymen. Drei Schritte sind dagegen stark exergon und praktisch irreversibel: die Reaktionen von Hexokinase, Phosphofructokinase-1 (PFK-1) und Pyruvatkinase.
Eine Umgehungsreaktion ersetzt einen irreversiblen Glykolyseschritt durch eine andere, ebenfalls exergone Reaktion mit eigenem Enzym. So wird derselbe Stoffumsatz in Gegenrichtung möglich.
Man kann sich die Glykolyse wie eine Straße mit drei Einbahnstücken vorstellen. Auf dem Rückweg braucht man an genau diesen Stellen eine Umleitung. Weil Hin- und Rückweg dort verschiedene Enzyme nutzen, kann die Zelle beide Richtungen getrennt regulieren. So laufen Abbau und Aufbau nicht gleichzeitig und verschwenden kein ATP.
Drei Einbahnstücke, drei Umleitungen: Pyruvatkinase wird durch Pyruvatcarboxylase plus PEP-Carboxykinase umgangen, PFK-1 durch Fructose-1,6-bisphosphatase, Hexokinase durch Glucose-6-phosphatase.
Der Weg verteilt sich auf drei Orte der Leberzelle. Die Carboxylierung von Pyruvat zu Oxalacetat läuft in der Mitochondrienmatrix. Oxalacetat kann die innere Mitochondrienmembran nicht passieren. Es wird deshalb zu Malat reduziert, ausgeschleust und im Cytosol wieder zu Oxalacetat oxidiert. Dabei entsteht im Cytosol NADH, das später gebraucht wird. Von Oxalacetat bis Glucose-6-phosphat bleibt alles im Cytosol. Nur der letzte Schritt, die Glucose-6-phosphatase, sitzt an der Membran des endoplasmatischen Retikulums.
Substrate
Alle Substrate müssen sich in Pyruvat oder Oxalacetat umwandeln lassen, denn dort beginnt der Weg. Welche Stoffe dazu taugen, wird im Examen gerne gefragt: Pyruvat, Oxalacetat, Lactat und Aminosäuren wie Alanin und Aspartat liefern Glucose, Acetyl-CoA dagegen nicht.
| Substrat | Herkunft | Eintritt in die Gluconeogenese |
|---|---|---|
| Lactat | anaerobe Glykolyse in Muskel und Erythrocyten | Lactatdehydrogenase oxidiert es zu Pyruvat |
| Alanin | Proteinabbau im Muskel | Transaminierung zu Pyruvat |
| Aspartat | Proteinabbau | Transaminierung zu Oxalacetat |
| Pyruvat, Oxalacetat | Zwischenprodukte des Stoffwechsels | direkter Einstieg |
Lactat ist also kein Abfallprodukt, das der Körper nicht verwerten kann. Der Muskel gibt es ins Blut ab, die Leber baut daraus wieder Glucose. Mit den Aminosäuren gilt dasselbe für Proteine. Nach der Transaminierung bleibt ein Kohlenstoffgerüst übrig, das in Pyruvat oder Oxalacetat mündet. Solche Aminosäuren heißen glucogen. Säugetiere können deshalb Kohlenhydrate aus Proteinen aufbauen, etwa im Hunger aus Muskeleiweiß.
Acetyl-CoA führt dagegen in Säugetierzellen zu keiner Glucose. Die Pyruvat-Dehydrogenase arbeitet nur in eine Richtung. Im tierischen Stoffwechsel gibt es auch keine reduktive Carboxylierung, die aus Acetyl-CoA wieder Pyruvat macht. Im Citratzyklus gehen pro Umlauf zwei C-Atome als Acetylrest hinein und zwei als \(\ce{CO2}\) wieder hinaus. Netto entsteht so kein zusätzliches Oxalacetat. Warum Fettsäuren deshalb keine Glucose liefern, zeigt die Einheit zu Fettsäuren und Ketonkörpern.
Von Pyruvat zu Phosphoenolpyruvat
Die Pyruvatkinase lässt sich nicht einfach umkehren. Phosphoenolpyruvat (PEP) hat ein sehr hohes Phosphatübertragungspotential, höher als ATP. Ein direkter Rückschritt von Pyruvat zu PEP wäre stark endergon. Die Zelle nimmt deshalb einen Umweg über zwei Reaktionen.
Im ersten Schritt carboxyliert die Pyruvatcarboxylase in der Mitochondrienmatrix Pyruvat zu Oxalacetat. Ihre prosthetische Gruppe ist Biotin, das die Carboxylgruppe aus Hydrogencarbonat überträgt. Die Energie dafür liefert ATP. Die Einzelheiten der Biotinchemie stehen bei den anaplerotischen Reaktionen.
\[\text{Pyruvat} + \ce{HCO3-} + \text{ATP} \longrightarrow \text{Oxalacetat} + \text{ADP} + \ce{P_i}\]
Im zweiten Schritt decarboxyliert die PEP-Carboxykinase (PEPCK) das Oxalacetat und phosphoryliert es zugleich. Phosphatdonor ist hier GTP. Das eben eingebaute \(\ce{CO2}\) wird wieder abgespalten. Diese Decarboxylierung zieht die Reaktion energetisch in Richtung PEP.
\[\text{Oxalacetat} + \text{GTP} \longrightarrow \text{PEP} + \text{GDP} + \ce{CO2}\]
PEP entsteht in der Gluconeogenese nie direkt aus Pyruvat, sondern immer über das Zwischenprodukt Oxalacetat. Die Carboxylierung durch die biotinabhängige Pyruvatcarboxylase dient also der Bereitstellung von PEP.
Die GTP-abhängige Bildung von PEP aus Oxalacetat gehört zur Gluconeogenese, nicht zum Citratzyklus. Sie entzieht dem Zyklus Oxalacetat und ist deshalb das Gegenteil einer anaplerotischen Reaktion, anders als die auffüllende Pyruvatcarboxylase.
Die Bilanz der Umgehung: Pro Pyruvat kostet der Umweg ein ATP und ein GTP. Die Glykolyse gewinnt an dieser Stelle nur ein ATP. Der Mehraufwand ist der Preis dafür, dass der Weg in Richtung Glucose freiwillig abläuft.
Von PEP zu Glucose-6-phosphat
Ab PEP geht es im Cytosol über die reversiblen Schritte der Ertragsphase rückwärts. Zwei PEP ergeben am Ende ein Molekül Glucose. Der Weg führt so:
- Hydratisierung: Die Enolase lagert Wasser an PEP an, es entsteht 2-Phosphoglycerat.
- Umlagerung: Die Phosphoglyceratmutase verschiebt die Phosphatgruppe, es entsteht 3-Phosphoglycerat.
- Phosphorylierung: Die Phosphoglyceratkinase überträgt eine Phosphatgruppe von ATP, es entsteht 1,3-Bisphosphoglycerat.
- Reduktion: Die Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase reduziert mit NADH + \(\ce{H+}\) zu Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP).
- Aldolreaktion: Ein Teil des GAP wird zu Dihydroxyacetonphosphat isomerisiert. Die Aldolase verknüpft beide Triosephosphate zu Fructose-1,6-bisphosphat.
- Dephosphorylierung: Die Fructose-1,6-bisphosphatase spaltet den Phosphatrest an C-1 hydrolytisch ab, es entsteht Fructose-6-phosphat.
- Isomerisierung: Die Phosphoglucose-Isomerase wandelt Fructose-6-phosphat in Glucose-6-phosphat um.
Die Reduktion von 3-Phosphoglycerat zu GAP ist also der Schritt, der ATP und Reduktionsäquivalente verbraucht. Schritt 5 ist eine Aldolreaktion: Zwei \(\ce{C3}\)-Körper verbinden sich zu einem \(\ce{C6}\)-Körper, ohne dass \(\ce{CO2}\) eingebaut wird. Auf dem ganzen Weg tritt kein Succinat auf, denn der Citratzyklus wird nicht durchlaufen.
Die Fructose-1,6-bisphosphatase ist die zweite Umgehungsreaktion. Sie bildet kein ATP, sondern setzt anorganisches Phosphat frei. Der Grund liegt im Gruppenübertragungspotential. Der Phosphatrest an C-1 ist als Phosphatester gebunden. Ester haben ein niedrigeres Phosphatübertragungspotential als die Phosphatanhydridbindung in ATP. Eine Übertragung auf ADP wäre deshalb bergauf. Die Hydrolyse ist dagegen stark exergon und macht den Schritt irreversibel.
Rechnet man von zwei Pyruvat bis Glucose zusammen, verbraucht die Gluconeogenese 4 ATP, 2 GTP und 2 NADH. Die Glykolyse liefert in Gegenrichtung nur 2 ATP und 2 NADH. Die Freisetzung freier Glucose übernimmt schließlich die Glucose-6-phosphatase am ER, die dritte Umgehung der Hexokinase.
Gemeinsame Enzyme mit der Glykolyse
Viele Teilreaktionen der Gluconeogenese sind Umkehrreaktionen der Glykolyse. Sie werden von denselben Enzymen katalysiert, weil diese Reaktionen nahe am Gleichgewicht liegen. Die Richtung bestimmt dann allein das Verhältnis von Substrat zu Produkt. Nicht alle Reaktionen sind aber umkehrbar, wie die Tabelle zeigt.
| Enzym | Glykolyse | Gluconeogenese |
|---|---|---|
| Hexokinase | ja | nein |
| Phosphofructokinase-1 | ja | nein |
| Pyruvatkinase | ja | nein |
| Phosphoglucose-Isomerase | ja | ja |
| Fructosebisphosphat-Aldolase | ja | ja |
| Triosephosphat-Isomerase | ja | ja |
| Glycerinaldehydphosphat-Dehydrogenase | ja | ja |
| Phosphoglyceratkinase, Phosphoglyceratmutase, Enolase | ja | ja |
| Pyruvatcarboxylase, PEP-Carboxykinase | nein | ja |
| Fructose-1,6-bisphosphatase, Glucose-6-phosphatase | nein | ja |
Die Hexokinase arbeitet nur in der Glykolyse. Ihr Gegenstück in der Gluconeogenese ist die Glucose-6-phosphatase. Ebenso läuft die Umsetzung von PEP zu Pyruvat nur in der Glykolyse ab. In der Gluconeogenese fließt der Stoff genau umgekehrt, und zwar über Oxalacetat.
Quiz
Aussage 1
Die Fructose-1,6-bisphosphatase überträgt den Phosphatrest von C-1 auf ADP und gewinnt so ATP zurück.
Der Phosphatrest wird hydrolytisch als anorganisches Phosphat abgespalten. Der Phosphatester hat ein niedrigeres Übertragungspotential als die Anhydridbindung im ATP.
Aussage 2
Bei der Umsetzung von 3-Phosphoglycerat zu Glycerinaldehyd-3-phosphat verbraucht die Gluconeogenese ATP und NADH + \(\ce{H+}\).
Die Phosphoglyceratkinase verbraucht ATP, die GAP-Dehydrogenase reduziert mit NADH + \(\ce{H+}\).
Aussage 3
In der Gluconeogenese entsteht Phosphoenolpyruvat aus Pyruvat über das Zwischenprodukt Oxalacetat.
Pyruvat wird erst zu Oxalacetat carboxyliert, das PEP-Carboxykinase dann zu PEP umsetzt. Eine direkte Bildung aus Pyruvat gibt es nicht.
Aussage 4
Die menschliche Leber kann aus Lactat und aus Alanin Glucose bilden.
Lactat wird zu Pyruvat oxidiert, Alanin zu Pyruvat transaminiert. Beide speisen so die Gluconeogenese.
Aussage 5
Leberzellen von Säugetieren können aus Acetyl-CoA über den Citratzyklus netto Glucose aufbauen.
Im Citratzyklus verlassen die zwei C-Atome des Acetylrests den Zyklus wieder als \(\ce{CO2}\). Netto entsteht kein Oxalacetat, daher keine Gluconeogenese aus Acetyl-CoA.
Aussage 6
Thiamindiphosphat ist die prosthetische Gruppe der Pyruvatcarboxylase.
Die prosthetische Gruppe der Pyruvatcarboxylase ist Biotin. Thiamindiphosphat gehört zur Pyruvat-Dehydrogenase.
Aussage 7
Die GTP-abhängige Bildung von PEP aus Oxalacetat ist eine anaplerotische Reaktion des Citratzyklus.
Die Reaktion ist eine Teilreaktion der Gluconeogenese. Sie entzieht dem Citratzyklus Oxalacetat, statt ihn aufzufüllen.
Aussage 8
Aldolase und Triosephosphat-Isomerase katalysieren Reaktionen sowohl der Glykolyse als auch der Gluconeogenese.
Beide katalysieren reversible Schritte nahe am Gleichgewicht und arbeiten deshalb in beiden Richtungen.
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