Citratzyklus: vom Succinyl-CoA zum Oxalacetat
Die zweite Hälfte des Citratzyklus führt Succinyl-CoA in vier Schritten zurück zum Oxalacetat und liefert dabei GTP, FADH2 und NADH.
Das Wichtigste in Kürze
- Die zweite Hälfte des Citratzyklus regeneriert Oxalacetat aus Succinyl-CoA über Succinat, Fumarat und L-Malat.
- Die Succinyl-CoA-Synthetase bildet durch Substratkettenphosphorylierung 1 GTP bzw. ATP pro Acetyl-CoA, ohne Protonengradient.
- Die Succinatdehydrogenase oxidiert Succinat zu Fumarat mit FAD, ohne \(\ce{CO2}\)-Freisetzung; das \(\ce{FADH2}\) geht in die Atmungskette.
- Die Fumarase lagert Wasser stereospezifisch an Fumarat an und bildet L-Malat, ohne Redoxreaktion.
- Die Malatdehydrogenase oxidiert L-Malat mit \(\ce{NAD+}\) zu Oxalacetat; die Rückreaktion ist eine Reduktion.
- Pro Acetyl-CoA entstehen 3 NADH und 1 \(\ce{FADH2}\); Cytochrome und \(\ce{NADP+}\) sind im Zyklus nicht beteiligt.
Worum es geht
Nach den beiden Decarboxylierungen ist der Kohlenstoff des Acetylrests als \(\ce{CO2}\) abgegeben. Die verbleibende C4-Einheit muss nun zum Oxalacetat regeneriert werden. Diese Schritte liefern einen großen Teil der Reduktionsäquivalente, die die Atmungskette antreiben.
Substratkettenphosphorylierung
Succinyl-CoA entsteht in der ersten Zyklushälfte durch die oxidative Decarboxylierung von 2-Oxoglutarat. Seine Thioesterbindung ist energiereich. Die Succinyl-CoA-Synthetase (auch Succinat-Thiokinase) nutzt diese Energie direkt. Sie spaltet den Thioester und koppelt daran die Phosphorylierung von GDP.
\[\text{Succinyl-CoA} + \ce{GDP + P_{i}} \longrightarrow \text{Succinat} + \ce{GTP} + \text{CoA-SH}\]
Je nach Gewebe und Organismus entsteht direkt ATP statt GTP. GTP kann seine endständige Phosphatgruppe ohnehin auf ADP übertragen. Pro Acetyl-CoA liefert der Zyklus damit 1 GTP bzw. ATP. Es ist der einzige Schritt des Zyklus, der direkt ein Nucleosidtriphosphat bildet.
Der Mechanismus ist eine Substratkettenphosphorylierung: Die Energie stammt aus einer chemischen Bindung des Substrats. Anders als bei der oxidativen Phosphorylierung ist dafür kein Protonengradient über eine Membran nötig.
Succinatdehydrogenase
Succinat ist eine gesättigte C4-Dicarbonsäure. Die Succinatdehydrogenase entzieht den beiden mittleren Kohlenstoffatomen je ein Wasserstoffatom. Dabei entsteht eine C=C-Doppelbindung in trans-Stellung, das Produkt ist Fumarat. Die Reaktion ist eine Dehydrierung und damit eine Oxidation.
\[\text{Succinat} + \ce{FAD} \longrightarrow \text{Fumarat} + \ce{FADH2}\]
Wasserstoffakzeptor ist FAD, das zu \(\ce{FADH2}\) reduziert wird. Warum nicht \(\ce{NAD+}\)? Die Dehydrierung einer \(\ce{CH2-CH2}\)-Gruppe setzt zu wenig Energie frei, um \(\ce{NAD+}\) zu reduzieren. FAD hat das passendere Redoxpotenzial. Den Aufbau des Coenzyms findest du bei den Cofaktoren der Pyruvat-Dehydrogenase.
FAD-abhängige Oxidoreduktase des Citratzyklus, die Succinat zu Fumarat oxidiert. Sie ist als einziges Zyklusenzym in der inneren Mitochondrienmembran verankert und trägt ihr FAD kovalent gebunden.
Weil das Enzym in der Membran sitzt, reicht es die Elektronen des \(\ce{FADH2}\) direkt an Ubichinon weiter. So wird das \(\ce{FADH2}\) in die Atmungskette eingeschleust. Das Enzym ist zugleich Komplex II der Atmungskette. Bei diesem Schritt wird kein \(\ce{CO2}\) frei: Succinat und Fumarat haben beide vier C-Atome. Die Reaktion ist ein regulärer Zyklusschritt und füllt den Zyklus nicht auf. Sie ist also nicht anaplerotisch.
Im Reaktionsschema erkennst du den Schritt an der Kette \(\ce{^-OOC-CH2-CH2-COO^-}\) links und \(\ce{^-OOC-CH=CH-COO^-}\) rechts. Die Zahl der C-Atome bleibt gleich, nur zwei H-Atome fehlen. Das Produkt ist Fumarat und noch nicht Oxalacetat. Bis dorthin braucht es zwei weitere Schritte.
Die Abbildung stellt dem Fumarat sein cis-Isomer Maleat gegenüber, das im Zyklus nicht vorkommt. Daneben steht Malonat, eine C3-Dicarbonsäure. Sie ähnelt Succinat so stark, dass sie das aktive Zentrum besetzt und das Enzym kompetitiv hemmt.
Die Oxidation von Succinat zu Fumarat durch die Succinatdehydrogenase mit FAD ist ein Examensklassiker. Achte darauf: Es ist eine Dehydrierung ohne Decarboxylierung, das Produkt ist Fumarat und das gebildete \(\ce{FADH2}\) geht in die Atmungskette.
Fumarase
Die Fumarase (Fumarat-Hydratase) lagert Wasser an die Doppelbindung des Fumarats an. OH und H treten von entgegengesetzten Seiten heran. Durch diese stereospezifische trans-Addition entsteht ausschließlich L-Malat, also (S)-Malat.
\[\text{Fumarat} + \ce{H2O} \longrightarrow \text{L-Malat}\]
Die Reaktion ist eine Hydratisierung. Fumarat wird dabei nicht oxidiert, und es wird kein \(\ce{CO2}\) frei. Auch dieser Schritt gehört zum Zyklus selbst und ist nicht anaplerotisch.
Zwischen den beiden Dehydrierungen steht ein redoxneutraler Schritt. Die Fumarase liefert kein Reduktionsäquivalent, also auch kein \(\ce{FADH2}\). Sie baut nur die Hydroxygruppe ein, die im nächsten Schritt oxidiert wird.
Dieselbe Folge aus Dehydrierung, Hydratisierung und Dehydrierung kehrt in der β-Oxidation wieder.
Malatdehydrogenase
Die Malatdehydrogenase oxidiert die sekundäre Alkoholgruppe des L-Malats zur Ketogruppe. So entsteht Oxalacetat. Wasserstoffakzeptor ist hier \(\ce{NAD+}\).
\[\text{L-Malat} + \ce{NAD+} \longrightarrow \text{Oxalacetat} + \ce{NADH + H+}\]
Das gebildete NADH ist ein Reduktionsäquivalent für die Atmungskette. Auch dieser Schritt setzt kein \(\ce{CO2}\) frei. Unter Standardbedingungen liegt das Gleichgewicht weit auf der Seite des Malats. Die Reaktion läuft trotzdem, weil die Citratsynthase das Oxalacetat sofort mit Acetyl-CoA zu Citrat umsetzt. Man kann sich das wie einen Abfluss vorstellen, der das Produkt ständig wegzieht.
Damit schließt sich der Kreis, und eine neue Runde beginnt. Umgekehrt ist die Bildung von Malat aus Oxalacetat eine Reduktion. Sie läuft etwa im Rahmen der Gluconeogenese ab.
Reduktionsäquivalente
Vier Enzyme des Zyklus sind Oxidoreduktasen, genauer Dehydrogenasen. Sie übertragen Wasserstoff auf \(\ce{NAD+}\) oder FAD. Die Tabelle zeigt alle vier, auch die beiden aus der ersten Zyklushälfte.
| Enzym | Umsetzung | Akzeptor | \(\ce{CO2}\) frei |
|---|---|---|---|
| Isocitrat-Dehydrogenase | Isocitrat → 2-Oxoglutarat | \(\ce{NAD+}\) | ja |
| 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase | 2-Oxoglutarat → Succinyl-CoA | \(\ce{NAD+}\) | ja |
| Succinatdehydrogenase | Succinat → Fumarat | FAD | nein |
| Malatdehydrogenase | L-Malat → Oxalacetat | \(\ce{NAD+}\) | nein |
Pro Acetyl-CoA liefert der Citratzyklus 3 \(\ce{NADH + H+}\), 1 \(\ce{FADH2}\), 1 GTP und 2 \(\ce{CO2}\).
Diese Reduktionsäquivalente sind das eigentliche Produkt des Zyklus. Ihre Elektronen fließen in die Atmungskette, wo der größte Teil des ATP entsteht. Cytochrome sind am Citratzyklus selbst nicht beteiligt, sie gehören zur Atmungskette. \(\ce{NADP+}\) dient weder hier noch in der Atmungskette als Wasserstoffakzeptor. NADPH für Biosynthesen liefert vor allem der Pentosephosphatweg.
Oxidationsschritte an Strukturformeln zu erkennen, wird im Examen gerne gefragt. Entscheidend ist, ob zwei H-Atome verschwinden oder ein C-Atom als \(\ce{CO2}\) abgeht. So gehst du vor:
- C-Atome zählen: Sinkt die Zahl um eins, wurde \(\ce{CO2}\) abgespalten. Im Zyklus sind das die beiden oxidativen Decarboxylierungen mit \(\ce{NAD+}\).
- Bindungen prüfen: Wird aus \(\ce{CH2-CH2}\) ein \(\ce{CH=CH}\), liegt eine Dehydrierung mit FAD vor.
- Funktionelle Gruppe prüfen: Wird aus \(\ce{CH-OH}\) ein \(\ce{C=O}\), liegt eine Dehydrierung mit \(\ce{NAD+}\) vor.
- Wasser prüfen: Kommt nur \(\ce{H2O}\) hinzu, ist es eine Hydratisierung und keine Redoxreaktion.
Die Abbildung fasst die zweite Zyklushälfte mit allen Cosubstraten zusammen und hebt die vier Dehydrogenase-Schritte hervor.
Quiz
Aussage 1
Die Succinatdehydrogenase oxidiert Succinat in einem Schritt zu Oxalacetat.
Ihr Produkt ist Fumarat. Oxalacetat entsteht erst nach Hydratisierung durch die Fumarase und Oxidation durch die Malatdehydrogenase.
Aussage 2
Bei der Umsetzung von Succinat zu Fumarat wird ein Molekül \(\ce{CO2}\) abgespalten.
Succinat und Fumarat haben beide vier C-Atome. Die Reaktion ist eine reine Dehydrierung ohne Decarboxylierung.
Aussage 3
Das GTP des Citratzyklus entsteht durch Spaltung der Thioesterbindung des Succinyl-CoA und nicht über einen Protonengradienten.
Die Succinyl-CoA-Synthetase koppelt die Thioesterspaltung direkt an die GTP-Bildung. Das ist Substratkettenphosphorylierung.
Aussage 4
Die Succinatdehydrogenase ist das einzige Enzym des Citratzyklus, das in der inneren Mitochondrienmembran verankert ist.
Alle übrigen Zyklusenzyme liegen gelöst in der Matrix. Die Succinatdehydrogenase ist zugleich Komplex II der Atmungskette.
Aussage 5
Die Malatdehydrogenase überträgt den Wasserstoff von L-Malat auf FAD.
Akzeptor der Malatdehydrogenase ist \(\ce{NAD+}\); es entsteht \(\ce{NADH + H+}\). FAD nutzt im Zyklus die Succinatdehydrogenase.
Aussage 6
Die Fumarase addiert Wasser stereospezifisch an Fumarat, sodass nur L-Malat entsteht.
OH und H werden von entgegengesetzten Seiten angelagert (trans-Addition), das Produkt ist ausschließlich (S)-Malat.
Aussage 7
Pro Acetyl-CoA liefert der Citratzyklus drei NADH und ein \(\ce{FADH2}\) für die Atmungskette.
NADH stammt aus Isocitrat-, 2-Oxoglutarat- und Malatdehydrogenase, \(\ce{FADH2}\) aus der Succinatdehydrogenase.
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