Kontraktion glatter Muskelzellen: Calcium, Calmodulin, MLCK
Wie ein Anstieg des cytosolischen Calciums über Calmodulin und die Myosin-Leichtketten-Kinase eine glatte Muskelzelle kontrahieren lässt und wie die Phosphatase sie wieder entspannt.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Kontraktion glatter Muskelzellen wird am Myosin reguliert: \(\ce{Ca^2+}\) bindet an Calmodulin, das die MLCK aktiviert.
- Glatte Muskelzellen kontrahieren nach dem Filamentgleitmechanismus. Die Aktinfilamente behalten ihre Länge, und \(\ce{Ca^2+}\) bindet nicht direkt an Aktin.
- Der Kontraktion aller Muskeltypen geht ein cytosolischer Calciumanstieg voraus. In glatten Muskelzellen kommt \(\ce{Ca^2+}\) über Kanäle der Plasmamembran und des SR, freigesetzt unter anderem durch \(\mathrm{IP_3}\).
- Glatte Muskelzellen besitzen kein Troponin C. Ihr Calciumsensor ist Calmodulin, im Skelettmuskel bindet allein Troponin C das Calcium.
- Die MLCK phosphoryliert die leichte Myosinkette und löst die Kontraktion aus. Die MLCP dephosphoryliert sie und bewirkt Relaxation.
Worum es geht
Glatte Muskulatur steuert den Tonus von Gefäßen, Bronchien, Darm und Harnblase. Ihre Kontraktion wird anders geschaltet als die des Skelettmuskels: am Myosin statt am Aktin. Genau an dieser Signalkette greifen viele Arzneistoffe an, etwa Nitrate, Calciumkanalblocker und \(\beta_2\)-Sympathomimetika.
Filamentgleiten
Auch glatte Muskelzellen verkürzen sich nach dem Filamentgleitmechanismus. Myosinköpfe binden an Aktin, kippen und ziehen die Aktinfilamente aneinander vorbei. Die Aktinfilamente sind an Verdichtungszonen verankert, den dense bodies und dense bands. Diese sind netzartig in der Zelle verteilt. So zieht sich die ganze Zelle zusammen, auch ohne Sarkomere.
Die Filamente selbst behalten dabei ihre Länge. Es wächst nur ihre Überlappung. Man kann sich das wie zwei ineinandergeschobene Kämme vorstellen: Die Zinken bleiben gleich lang, nur das Paar wird kürzer. \(\ce{Ca^2+}\) bindet nicht direkt an Aktin. Es wirkt über ein eigenes Sensorprotein, das weiter unten folgt.
Das Mikrotubulussystem mit seinen Motorproteinen Dynein und Kinesin ist an der Kontraktion nicht beteiligt. Es transportiert Vesikel und Organellen und treibt den Schlag von Cilien und Geißeln an. Der Motor der Muskelkontraktion ist in allen Muskeltypen das Aktin-Myosin-System.
Cytosolischer Calciumanstieg
Jeder Kontraktion geht ein Anstieg der cytosolischen \(\ce{Ca^2+}\)-Konzentration voraus. Das gilt für glatte Muskulatur ebenso wie für Skelett- und Herzmuskulatur. In Ruhe liegt das freie Calcium bei etwa 0,1 µmol/L. Bei Aktivierung steigt es ungefähr um das Zehnfache.
In glatten Muskelzellen stammt das \(\ce{Ca^2+}\) aus zwei Quellen:
- Plasmamembran: Einstrom aus dem Extrazellulärraum über spannungsabhängige L-Typ-Calciumkanäle und rezeptorgesteuerte Kanäle
- Sarkoplasmatisches Retikulum (SR): Freisetzung aus dem intrazellulären Speicher über \(\mathrm{IP_3}\)-Rezeptoren und Ryanodinrezeptoren
Der Einstrom von außen trägt hier deutlich mehr bei als im Skelettmuskel. Dort deckt das SR den Bedarf fast allein. Deshalb erschlafft Gefäßmuskulatur unter Calciumkanalblockern wie Nifedipin, während der Skelettmuskel kaum reagiert.
Das wichtigste chemische Signal für die Freisetzung ist \(\mathrm{IP_3}\) (Inositoltrisphosphat). Noradrenalin an \(\alpha_1\)-Rezeptoren aktiviert zum Beispiel über ein \(\mathrm{G_q}\)-Protein die Phospholipase C. Sie bildet \(\mathrm{IP_3}\). Dieses öffnet Calciumkanäle im SR und erhöht so die cytosolische \(\ce{Ca^2+}\)-Konzentration. Die Einzelheiten zum IP3-Signalweg stehen bei der Signaltransduktion.
Der Calciumanstieg wird im Examen gerne gefragt: Er ist in glatter wie quergestreifter Muskulatur Voraussetzung der Kontraktion. Achte auf beide Quellen, Kanäle der Plasmamembran und des SR, und auf \(\mathrm{IP_3}\) als Signal, das die Konzentration erhöht.
Calmodulin
Im Skelett- und Herzmuskel bindet \(\ce{Ca^2+}\) an Troponin C. Der Troponinkomplex verschiebt dann Tropomyosin und gibt die Bindungsstellen am Aktin frei, wie bei der elektromechanischen Kopplung beschrieben. Glatte Muskelzellen besitzen kein Troponin. Ihr Calciumsensor ist Calmodulin im Cytosol.
Kleines, in fast allen Zellen vorkommendes Protein mit vier Bindungsstellen für \(\ce{Ca^2+}\). Mit gebundenem Calcium ändert es seine Konformation und aktiviert als \(\ce{Ca^2+}\)-Calmodulin-Komplex Zielenzyme.
Damit verschiebt sich auch der Ort der Regulation. Quergestreifte Muskulatur wird am Aktinfilament geschaltet, glatte am Myosin.
| Merkmal | quergestreifte Muskulatur | glatte Muskulatur |
|---|---|---|
| \(\ce{Ca^2+}\)-Sensor | Troponin C | Calmodulin |
| Ort der Regulation | Aktinfilament (Tropomyosin) | Myosin (leichte Kette) |
| Schalter | Konformationsänderung | Phosphorylierung durch MLCK |
Umgekehrt ist Calmodulin im Skelettmuskel nicht der Bindungspartner des Calciums für die Kontraktion. Dasselbe gilt für Caldesmon. Dieses aktinbindende Regulatorprotein gehört zur glatten Muskulatur. In der quergestreiften Muskulatur bindet allein Troponin C das Calcium für die Kontraktion.
Myosinphosphorylierung und Relaxation
Der \(\ce{Ca^2+}\)-Calmodulin-Komplex aktiviert die Myosin-Leichtketten-Kinase (MLCK). Sie ist das Schlüsselenzym der Kontraktion glatter Muskelzellen. Die MLCK überträgt eine Phosphatgruppe von ATP auf die regulatorische leichte Kette des Myosins. Erst phosphoryliertes Myosin spaltet ATP schnell genug und bildet Querbrücken mit Aktin.
- Calciumanstieg: Einstrom über Membrankanäle und Freisetzung aus dem SR
- Bindung: \(\ce{Ca^2+}\) besetzt die vier Bindungsstellen von Calmodulin
- Aktivierung: Der \(\ce{Ca^2+}\)-Calmodulin-Komplex aktiviert die MLCK
- Phosphorylierung: Die MLCK phosphoryliert die leichte Kette des Myosins
- Kontraktion: Querbrückenzyklus und Filamentgleiten
Gegenspielerin ist die Myosin-Leichtketten-Phosphatase (MLCP). Sie spaltet das Phosphat von der leichten Kette wieder ab. Myosin löst sich vom Aktin, und die Zelle erschlafft. Gleichzeitig pumpen Calcium-ATPasen das \(\ce{Ca^2+}\) zurück ins SR und nach außen. Dann fehlt der MLCK ihr Aktivator.
Der Tonus ergibt sich aus dem Gleichgewicht beider Enzyme. Die Zelle kann ihn deshalb an mehreren Stellen verstellen. Die Rho-Kinase hemmt die MLCP und verstärkt so die Kontraktion bei gleichem Calcium. NO aus Nitraten wie Glyceroltrinitrat erhöht cGMP. Die Proteinkinase G aktiviert daraufhin die MLCP und senkt das Calcium. cAMP und Proteinkinase A hemmen die MLCK, etwa nach \(\beta_2\)-Stimulation der Bronchialmuskulatur. Welche Auslöser den Tonus im Körper bestimmen, zeigt die Regulation des Tonus.
Kinase schaltet ein, Phosphatase schaltet aus: Phosphoryliertes Myosin bedeutet Kontraktion, dephosphoryliertes Myosin Relaxation.
Quiz
Aussage 1
Wird die Myosin-Leichtketten-Phosphatase aktiviert, erschlafft die glatte Muskelzelle.
Die MLCP entfernt das Phosphat von der leichten Myosinkette. Myosin löst sich vom Aktin, und die Zelle relaxiert.
Aussage 2
In glatten Muskelzellen dient Troponin C als Calciumsensor der Kontraktion.
Glatte Muskelzellen besitzen kein Troponin. Ihr Calciumsensor ist Calmodulin.
Aussage 3
\(\mathrm{IP_3}\) setzt in glatten Muskelzellen \(\ce{Ca^2+}\) aus dem sarkoplasmatischen Retikulum frei.
\(\mathrm{IP_3}\) öffnet Calciumkanäle des SR und erhöht so die cytosolische \(\ce{Ca^2+}\)-Konzentration.
Aussage 4
Die Kraft für die Kontraktion glatter Muskelzellen erzeugt Dynein an Mikrotubuli.
Der Motor ist das Aktin-Myosin-System. Dynein und Mikrotubuli dienen dem Transport in der Zelle und dem Cilienschlag.
Aussage 5
Bei der Kontraktion glatter Muskelzellen verkürzen sich die Aktinfilamente.
Die Filamente behalten ihre Länge. Beim Filamentgleiten nimmt nur die Überlappung von Aktin- und Myosinfilamenten zu.
Aussage 6
Auch im Skelettmuskel geht der Kontraktion ein Anstieg der cytosolischen \(\ce{Ca^2+}\)-Konzentration voraus.
Der Calciumanstieg ist in glatter und quergestreifter Muskulatur gemeinsame Voraussetzung. Verschieden ist nur der Sensor.
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