Citratzyklus: vom Citrat zum Succinyl-CoA
Die ersten vier Schritte des Citratzyklus: Citratsynthase, Aconitase, Isocitrat-Dehydrogenase und 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase mit ihren Produkten.
Das Wichtigste in Kürze
- Der erste Teil des Citratzyklus führt vom Acetyl-CoA über Citrat, Isocitrat und 2-Oxoglutarat zum Succinyl-CoA und enthält beide Decarboxylierungen.
- Die Citratsynthase kondensiert Acetyl-CoA mit Oxalacetat unter Wasseraufnahme über Citryl-CoA zu Citrat und CoA-SH, ohne \(\ce{CO2}\), NADH oder ATP.
- Pro Umlauf tritt ein Acetyl-CoA ein, Propionyl-CoA und Malonyl-CoA gehen nicht direkt in den Zyklus ein.
- Die Isocitrat-Dehydrogenase oxidiert Isocitrat über Oxalsuccinat zu 2-Oxoglutarat und liefert \(\ce{CO2}\) und NADH, ohne Biotin.
- Die 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase arbeitet wie der PDH-Komplex mit Liponamid und liefert Succinyl-CoA, \(\ce{CO2}\) und NADH.
- Pro Acetyl-CoA werden 2 mol \(\ce{CO2}\) und 1 mol HS-CoA frei.
Worum es geht
Im ersten Teil des Citratzyklus wird ein Acetylrest an Oxalacetat gebunden. Danach geben zwei oxidative Decarboxylierungen zwei \(\ce{CO2}\) und zwei NADH ab. Wer diese Schritte kennt, versteht, woher die Reduktionsäquivalente der Atmungskette stammen und warum Vitamin-B1-Mangel den Energiestoffwechsel lähmt.
Eintritt und Citratsynthase
Der Citratzyklus nimmt Kohlenstoff nur in einer Form auf: als Acetyl-CoA. Es stammt etwa aus der oxidativen Decarboxylierung von Pyruvat oder aus der β-Oxidation. Der Acetylrest hängt als Thioester am Schwefel von Coenzym A. Diese energiereiche Bindung macht die Methylgruppe reaktiv genug für den ersten Schritt.
Pro Umlauf tritt genau ein Acetyl-CoA ein, also ein einziger \(\ce{C2}\)-Körper. Der Zyklus oxidiert diesen Acetylrest formal vollständig zu 2 \(\ce{CO2}\). Acetyl-CoA selbst wird dabei nicht decarboxyliert. Die beiden \(\ce{CO2}\) entstehen erst später an anderen Zwischenprodukten.
Andere Acyl-CoA-Verbindungen sehen ähnlich aus, gehen aber nicht direkt ein. Man unterscheidet sie am Acylrest vor dem S-CoA:
| Verbindung | Acylrest | Verbleib |
|---|---|---|
| Acetyl-CoA | \(\ce{CH3-CO-}\) (\(\ce{C2}\)) | tritt direkt in den Citratzyklus ein |
| Propionyl-CoA | \(\ce{CH3-CH2-CO-}\) (\(\ce{C3}\)) | erst über Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA |
| Malonyl-CoA | \(\ce{HOOC-CH2-CO-}\) (\(\ce{C3}\) mit freier Carboxygruppe) | Baustein der Fettsäuresynthese |
Die Kondensation zu Citrat
Enzym der Mitochondrienmatrix, das Acetyl-CoA mit Oxalacetat unter Wasseraufnahme zu Citrat und CoA-SH verknüpft. Es katalysiert den ersten Schritt des Citratzyklus.
Die Methylgruppe des Acetyl-CoA greift die Ketogruppe des Oxalacetats an. So entsteht eine neue C-C-Bindung und als Zwischenstufe Citryl-CoA. Wasser spaltet dessen Thioester. Dabei werden Citrat und freies CoA-SH frei.
\[\text{Acetyl-CoA} + \text{Oxalacetat} + \ce{H2O} \longrightarrow \text{Citrat} + \text{CoA-SH}\]
Die Reaktion ist eine reine Kondensation. Sie setzt kein \(\ce{CO2}\) frei und liefert weder NADH noch ATP. Sie ist auch keine Carboxylierung, denn eingebaut wird ein Acetylrest und kein \(\ce{CO2}\). Anaplerotisch ist sie ebenfalls nicht. Sie verbraucht Oxalacetat, das der Zyklus am Ende zurückbildet. Echte Auffüllreaktionen behandelt die Einheit zu anaplerotischen Reaktionen.
Der Partner ist immer Oxalacetat. Als natürliches Substrat hat es von allen denkbaren Akzeptoren den niedrigsten \(K_M\)-Wert, also die höchste Affinität (zur Michaelis-Konstante). Fumarat ist dagegen ein späteres Zwischenprodukt. Glyoxylat nimmt Acetyl-CoA nur im Glyoxylatzyklus von Pflanzen und Bakterien auf, über die Malatsynthase. Isocitrat ist Folgeprodukt der Citratsynthase, nicht ihr Substrat.
Die Citratbildung wird im Examen gerne gefragt, oft als Schema mit Strukturformeln. Citrat erkennst du an sechs C-Atomen, drei Carboxygruppen und einer OH-Gruppe am mittleren, tertiären C-Atom. Fehlt ein Edukt, ist es Acetyl-CoA oder Oxalacetat (\(\ce{HOOC-CO-CH2-COOH}\), vier C-Atome, Ketogruppe). Eine Reaktion von Oxalessigsäure und Acetyl-CoA zu Citronensäure gehört also immer zum Citratzyklus.
Isocitrat-Dehydrogenase
Citrat lässt sich so nicht oxidieren. Seine OH-Gruppe sitzt an einem tertiären C-Atom. Die Aconitase verschiebt sie deshalb über cis-Aconitat an das Nachbaratom. Es entsteht Isocitrat mit einer sekundären OH-Gruppe. Citrat und Isocitrat sind Isomere mit gleicher Summenformel.
Die Isocitrat-Dehydrogenase arbeitet in zwei Teilschritten. Zuerst dehydriert sie die sekundäre OH-Gruppe zur Ketogruppe. Dabei überträgt sie Wasserstoff auf \(\ce{NAD+}\). Es entsteht das enzymgebundene Oxalsuccinat. Diese β-Ketosäure verliert sofort ihre mittlere Carboxygruppe als \(\ce{CO2}\). Übrig bleibt 2-Oxoglutarat (α-Ketoglutarat) mit fünf C-Atomen.
\[\text{Isocitrat} + \ce{NAD+} \longrightarrow \text{2-Oxoglutarat} + \ce{CO2} + \ce{NADH + H+}\]
Der Gesamtschritt ist eine oxidative Decarboxylierung: eine Oxidation mit anschließender \(\ce{CO2}\)-Abspaltung. Er liefert das erste \(\ce{CO2}\) und das erste NADH des Zyklus. Das NADH gibt seine Elektronen an die Atmungskette weiter. Die Decarboxylierung braucht kein Carboxybiotin. Biotin trägt \(\ce{CO2}\) nur bei Carboxylierungen wie der Pyruvatcarboxylase. Die Reaktion gehört zum Zyklus selbst und ist nicht anaplerotisch.
2-Oxoglutarat-Dehydrogenase
2-Oxoglutarat trägt seine Ketogruppe direkt neben einer Carboxygruppe. Es ist also eine α-Oxosäure wie Pyruvat. Die Zelle baut es deshalb mit derselben Strategie ab wie Pyruvat: oxidative Decarboxylierung und Übertragung des Restes auf Coenzym A.
Multienzymkomplex der Mitochondrienmatrix, der 2-Oxoglutarat mit CoA-SH und \(\ce{NAD+}\) zu Succinyl-CoA, \(\ce{CO2}\) und NADH umsetzt. Aufbau und Cofaktoren entsprechen dem Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex.
\[\text{2-Oxoglutarat} + \text{CoA-SH} + \ce{NAD+} \longrightarrow \text{Succinyl-CoA} + \ce{CO2} + \ce{NADH + H+}\]
Drei Enzyme arbeiten wie ein Fließband zusammen. Sie nutzen die fünf Cofaktoren, die du vom PDH-Komplex kennst: Thiamindiphosphat, Liponamid, CoA, FAD und \(\ce{NAD+}\).
- E1 mit Thiamindiphosphat: spaltet die Carboxygruppe als \(\ce{CO2}\) ab und bindet den Rest am Cofaktor.
- E2 mit Liponamid: der schwenkende Liponamid-Arm übernimmt den Succinylrest und wird dabei reduziert. E2 überträgt den Rest auf CoA-SH, es entsteht Succinyl-CoA.
- E3 mit FAD: reoxidiert das Liponamid. Das gebundene FAD gibt die Elektronen sofort an \(\ce{NAD+}\) weiter, es entsteht NADH.
Substrat Pyruvat (\(\ce{C3}\)). Produkte Acetyl-CoA, \(\ce{CO2}\), NADH. Verbindet Glykolyse und Citratzyklus.
Substrat 2-Oxoglutarat (\(\ce{C5}\)). Produkte Succinyl-CoA (\(\ce{C4}\)), \(\ce{CO2}\), NADH. Schritt innerhalb des Citratzyklus.
Die 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase ist ein Examensklassiker. Sie liefert Succinyl-CoA, \(\ce{CO2}\) und NADH, und Liponamid ist beteiligt. Achte darauf, dass das Produkt Succinyl-CoA heißt und nicht Acetyl-CoA, und dass kein freies \(\ce{FADH2}\) an die Atmungskette geht, weil das FAD im Komplex gebunden bleibt.
Das Succinyl-CoA ist wieder ein energiereicher Thioester. Seine Energie nutzt der nächste Schritt, beschrieben unter vom Succinyl-CoA zum Oxalacetat.
Decarboxylierungen im Zyklus
Im Citratzyklus gibt es genau zwei Decarboxylierungen. Die Isocitrat-Dehydrogenase verkürzt \(\ce{C6}\) auf \(\ce{C5}\), die 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase \(\ce{C5}\) auf \(\ce{C4}\). Pro Umlauf, also pro Acetyl-CoA, entstehen damit 2 mol \(\ce{CO2}\). Zugleich wird 1 mol HS-CoA frei, nämlich das CoA aus dem eingeschleusten Acetyl-CoA.
Die Bilanz gilt formal. Die Kohlenstoffatome im \(\ce{CO2}\) des ersten Umlaufs stammen aus dem Oxalacetat-Anteil. Der neue Acetylrest wird erst in späteren Runden abgegeben. Für die Bilanz zählt nur: Zwei C-Atome kommen herein, zwei gehen als \(\ce{CO2}\) hinaus.
Oxidative Decarboxylierungen an Strukturformeln zu erkennen, wird im Examen gerne gefragt. Prüfe dazu Edukt und Produkt in drei Schritten:
- C-Atome zählen: Hat das Produkt ein C-Atom weniger und erscheint \(\ce{CO2}\), liegt eine Decarboxylierung vor.
- Oxidation prüfen: Wird eine CH-OH-Gruppe zur Ketogruppe oder eine α-Ketosäure zum Thioester, und wird \(\ce{NAD+}\) reduziert, ist der Schritt oxidativ.
- Zuordnen: Isocitrat zu 2-Oxoglutarat und 2-Oxoglutarat zu Succinyl-CoA erfüllen beides.
So lassen sich andere Schritte sicher ausschließen. Bei der Citratsynthase steigt die Zahl der C-Atome. Bei der Aconitase bleibt die Summenformel gleich, sie isomerisiert nur.
Zwei Decarboxylierungen, beide oxidativ, beide \(\ce{NAD+}\)-abhängig: Isocitrat zu 2-Oxoglutarat und 2-Oxoglutarat zu Succinyl-CoA.
Quiz
Aussage 1
Liponamid ist als Cofaktor an der Bildung von Succinyl-CoA aus 2-Oxoglutarat beteiligt.
Der Liponamid-Arm an E2 übernimmt den Succinylrest und überträgt ihn auf CoA-SH.
Aussage 2
Bei der Bildung von Citrat durch die Citratsynthase entsteht NADH.
Die Citratsynthase-Reaktion ist eine reine Kondensation. Sie liefert weder NADH noch ATP oder \(\ce{CO2}\).
Aussage 3
Der 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase-Komplex setzt 2-Oxoglutarat zu Acetyl-CoA und \(\ce{CO2}\) um.
Das Produkt ist Succinyl-CoA. Acetyl-CoA entsteht beim Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex aus Pyruvat.
Aussage 4
Die Isocitrat-Dehydrogenase liefert pro Isocitrat ein \(\ce{CO2}\) und ein NADH.
Isocitrat wird über Oxalsuccinat oxidativ zu 2-Oxoglutarat decarboxyliert. Dabei entstehen NADH und \(\ce{CO2}\).
Aussage 5
Propionyl-CoA wird wie Acetyl-CoA unmittelbar von der Citratsynthase umgesetzt.
Nur Acetyl-CoA geht direkt ein. Propionyl-CoA gelangt erst über Methylmalonyl-CoA als Succinyl-CoA in den Zyklus.
Aussage 6
Pro Umlauf des Citratzyklus werden zwei \(\ce{CO2}\) freigesetzt, beide in oxidativen Decarboxylierungen.
Die Isocitrat-Dehydrogenase und die 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase setzen je ein \(\ce{CO2}\) frei.
Aussage 7
Oxalacetat hat als natürliches Substrat der Citratsynthase den niedrigsten \(K_M\)-Wert unter möglichen Akzeptoren.
Der niedrige \(K_M\)-Wert zeigt die hohe Affinität des Enzyms zu seinem natürlichen Substrat Oxalacetat.
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