Second messenger und Proteinkinasen
Wie cAMP, IP3, DAG und Calcium ein Signal von der Zellmembran ins Zellinnere weitertragen und welche Proteinkinasen sie aktivieren.
Das Wichtigste in Kürze
- Ein second messenger ist ein intrazellulärer Botenstoff, der nach Rezeptoraktivierung entsteht und das Signal an Kinasen oder Kanäle weitergibt.
- cAMP entsteht aus ATP, cGMP aus GTP, \(\ce{IP3}\) und DAG aus dem Membranphospholipid \(\mathrm{PIP_2}\); DOPA und GABA sind keine second messenger.
- Die positiv inotrope Wirkung am \(\beta_1\)-Adrenozeptor vermittelt cAMP über Proteinkinase A, die L-Typ-Calciumkanäle und Phospholamban phosphoryliert.
- Phospholipase C hydrolysiert \(\mathrm{PIP_2}\) zu \(\ce{IP3}\) und DAG; \(\ce{IP3}\) öffnet Calciumkanäle des ER, DAG aktiviert mit \(\ce{Ca^2+}\) die Proteinkinase C.
- Ein Anstieg des cytosolischen \(\ce{Ca^2+}\) durch Kanäle in Plasmamembran oder ER/SR löst die Muskelkontraktion aus; an der Nervenendigung strömt es bei Depolarisation durch spannungsabhängige Kanäle ein.
Worum es geht
Viele Hormone und Neurotransmitter gelangen nicht in die Zelle, ihre Botschaft aber schon. Kleine intrazelluläre Botenstoffe übernehmen das Signal am Rezeptor und verstärken es. Diese Wege erklären etwa, warum Noradrenalin das Herz kräftiger schlagen lässt und warum β-Blocker das Gegenteil bewirken.
Second messenger im Überblick
Der extrazelluläre Signalstoff ist der erste Bote. Er bindet an einen Membranrezeptor, meist einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Im Zellinneren entsteht daraufhin ein zweiter Bote.
Ein second messenger ist ein kleines intrazelluläres Molekül oder Ion, dessen Konzentration nach Rezeptoraktivierung rasch steigt. Er gibt das Signal an Zielproteine wie Proteinkinasen oder Ionenkanäle weiter.
Second messenger entstehen aus wenigen Ausgangsstoffen. Ein Enzym baut sie in großer Zahl auf, ein anderes baut sie wieder ab. So verstärkt ein einziges Hormonmolekül das Signal vielfach.
| Second messenger | Herkunft | bildendes Enzym |
|---|---|---|
| cAMP | ATP | Adenylylcyclase |
| cGMP | GTP | Guanylylcyclase |
| IP3 und DAG | Membranphospholipid \(\mathrm{PIP_2}\) | Phospholipase C |
| \(\ce{Ca^2+}\) | Extrazellulärraum und ER | Öffnung von Calciumkanälen |
cAMP, DAG und \(\ce{IP3}\) sind die klassischen Boten der GPCR-Signalwege. Anders als sie zählen DOPA und GABA nicht dazu. DOPA ist eine Aminosäure und Vorstufe des Dopamins. GABA ist ein Neurotransmitter und damit selbst ein erster Bote, der von außen an Rezeptoren bindet.
cAMP-Weg
Am Herzen bindet Noradrenalin an den \(\beta_1\)-Adrenozeptor. Dieser aktiviert das stimulierende G-Protein \(\mathrm{G_s}\). Dessen α-Untereinheit schaltet die Adenylylcyclase an, die ATP zu cAMP (cyclisches Adenosinmonophosphat) umsetzt. Eine Phosphodiesterase spaltet cAMP später zu AMP und beendet das Signal.
cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA). Im Ruhezustand halten regulatorische Untereinheiten die katalytischen Untereinheiten fest. Bindet cAMP, lösen sich die katalytischen Untereinheiten und phosphorylieren ihre Zielproteine an Serin und Threonin.
- L-Typ-Calciumkanal: PKA phosphoryliert ihn, pro Aktionspotenzial strömt mehr \(\ce{Ca^2+}\) ein.
- Phospholamban: Phosphoryliert hemmt es die SERCA-Pumpe nicht mehr, das SR speichert mehr Calcium.
- Folge: Pro Schlag wird mehr \(\ce{Ca^2+}\) frei, die Kontraktionskraft steigt.
Diese Zunahme der Kontraktionskraft heißt positive Inotropie. Sie wird intrazellulär also von cAMP vermittelt. Andere Botenstoffe tragen diese Wirkung nicht. NO wirkt über cGMP vor allem gefäßerweiternd an glatter Muskulatur. Prostaglandin \(\mathrm{E_2}\) ist ein extrazellulärer Gewebshormon-Signalstoff und kein intrazellulärer Bote. \(\ce{IP3}\) gehört zum Gq-Weg, der im nächsten Abschnitt folgt.
Phospholipase-C-Weg
Rezeptoren, die an \(\mathrm{G_q}\) koppeln, aktivieren die Phospholipase C (PLC). Ihr Substrat ist \(\mathrm{PIP_2}\) (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat), ein Phospholipid der inneren Membranschicht. PLC spaltet es hydrolytisch zwischen Glycerin und phosphoryliertem Inositolkopf:
\[\ce{PIP2 + H2O ->[PLC] IP3 + DAG}\]
Es entstehen zwei Boten aus einem Molekül. Inositoltrisphosphat (\(\ce{IP3}\)) ist hydrophil und diffundiert ins Cytosol. Diacylglycerol (DAG) ist lipophil und bleibt in der Membran. \(\ce{IP3}\) entsteht also durch Hydrolyse, deren drei Phosphatgruppen schon im \(\mathrm{PIP_2}\) vorhanden sind. Es wird nicht durch Phosphorylierung von \(\ce{IP2}\) aufgebaut und auch nicht aus Inositol und drei Phosphaten zusammengesetzt.
\(\ce{IP3}\) bindet am IP3-Rezeptor des endoplasmatischen Retikulums. Dieser ist ein ligandengesteuerter Calciumkanal. Er öffnet sich, und \(\ce{Ca^2+}\) strömt aus dem ER ins Cytoplasma.
DAG aktiviert zusammen mit diesem Calcium die Proteinkinase C (PKC). Die Kinase wandert dazu an die Membran, wo DAG sitzt. Dort phosphoryliert sie ihre Zielproteine. Beide Arme greifen so wie Zahnräder ineinander: Der eine liefert das Calcium, das der andere braucht.
hydrophil, im Cytosol; öffnet Calciumkanäle des ER
lipophil, in der Membran; aktiviert mit \(\ce{Ca^2+}\) die PKC
Die Calciumfreisetzung aus dem ER geht allein auf \(\ce{IP3}\) zurück. DAG bleibt in der Membran und wirkt über PKC. cAMP und cGMP setzen ebenfalls kein Calcium aus dem ER frei. Sie stammen aus Cyclasen, nicht aus der PLC. Auch NO bildet die PLC nicht, denn es entsteht durch die NO-Synthase aus Arginin.
PLC spaltet \(\mathrm{PIP_2}\): \(\ce{IP3}\) geht ins Cytosol und holt Calcium aus dem ER, DAG bleibt in der Membran und holt die PKC.
Calcium als Signal
Im Cytosol liegt freies \(\ce{Ca^2+}\) in Ruhe bei etwa 0,1 µmol/L. Außen und im ER ist die Konzentration rund zehntausendfach höher. Dieser steile Gradient macht Calcium zu einem schnellen Signal. Öffnet sich ein Kanal, strömt es sofort ins Cytosol.
Zwei Quellen speisen den Anstieg:
- Plasmamembran: spannungs- oder ligandengesteuerte Calciumkanäle lassen extrazelluläres \(\ce{Ca^2+}\) ein.
- ER bzw. sarkoplasmatisches Retikulum: IP3-Rezeptoren und Ryanodin-Rezeptoren entlassen gespeichertes Calcium. Mehr zum ER als Calciumspeicher.
Pumpen beenden das Signal. SERCA füllt das ER wieder auf. PMCA und der Natrium-Calcium-Austauscher befördern \(\ce{Ca^2+}\) nach außen.
In Muskelzellen löst der Anstieg der cytosolischen \(\ce{Ca^2+}\)-Konzentration die Kontraktion aus. Wie das im Einzelnen abläuft, behandeln die elektromechanische Kopplung und die Kontraktion glatter Muskelzellen.
Auch an der Nervenendigung ist Calcium das Signal. Ein ankommendes Aktionspotenzial depolarisiert die Endigung. Daraufhin öffnen sich spannungsabhängige Calciumkanäle, und \(\ce{Ca^2+}\) strömt ein. Das Calcium löst die Exocytose der Transmittervesikel aus.
Quiz
Aussage 1
Die Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens nach \(\beta_1\)-Stimulation wird intrazellulär durch \(\ce{IP3}\) vermittelt.
Der \(\beta_1\)-Adrenozeptor wirkt über \(\mathrm{G_s}\), Adenylylcyclase und cAMP, das die Proteinkinase A aktiviert. \(\ce{IP3}\) gehört zum Gq-Phospholipase-C-Weg.
Aussage 2
Depolarisiert ein Aktionspotenzial die Nervenendigung, strömt \(\ce{Ca^2+}\) durch spannungsabhängige Calciumkanäle in die Endigung ein.
Die Depolarisation öffnet spannungsabhängige Calciumkanäle; das einströmende Calcium löst die Transmitterfreisetzung aus.
Aussage 3
Diacylglycerol öffnet Calciumkanäle des endoplasmatischen Retikulums.
Die Calciumfreisetzung aus dem ER löst \(\ce{IP3}\) am IP3-Rezeptor aus. DAG bleibt in der Membran und aktiviert zusammen mit \(\ce{Ca^2+}\) die Proteinkinase C.
Aussage 4
Der second messenger cGMP wird aus GTP gebildet.
Die Guanylylcyclase setzt GTP zu cGMP um, analog zur Bildung von cAMP aus ATP.
Aussage 5
Phospholipase C spaltet \(\mathrm{PIP_2}\) hydrolytisch in Inositoltrisphosphat und Diacylglycerol.
Aus einem Molekül \(\mathrm{PIP_2}\) entstehen das hydrophile \(\ce{IP3}\) und das lipophile DAG.
Aussage 6
GABA gehört wie cAMP zu den intrazellulären second messengern.
GABA ist ein Neurotransmitter, also ein extrazellulärer erster Bote. cAMP, cGMP, \(\ce{IP3}\), DAG und \(\ce{Ca^2+}\) sind second messenger.
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