Primär und sekundär aktiver Transport
Wie Zellen Stoffe unter Energieverbrauch gegen ihren Gradienten pumpen: Ionen-ATPasen, Na⁺/K⁺-ATPase, gekoppelter Transport und ABC-Transporter wie P-Glykoprotein.
Das Wichtigste in Kürze
- Aktiver Transport befördert Stoffe über Carrier unter Energieverbrauch gegen ihren Konzentrations- bzw. elektrochemischen Gradienten; primär aktiv nutzt direkt ATP, sekundär aktiv einen zuvor aufgebauten Ionengradienten.
- ATPasen ändern durch ATP-Bindung und -Hydrolyse ihre Konformation; \(\ce{Ca^2+}\)-ATPasen von Plasmamembran und ER senken das cytosolische \(\ce{Ca^2+}\).
- Die \(\ce{Na+}\)/\(\ce{K+}\)-ATPase ist ein primär aktiver Antiporter: je ATP 3 \(\ce{Na+}\) hinaus, 2 \(\ce{K+}\) hinein, mit reversibler Phosphorylierung an einem Aspartatrest; sie kommt in praktisch allen tierischen Zellen vor.
- Der \(\ce{Na+}\)/Glucose-Symport (SGLT1) nutzt den Natriumgradienten; seine Hemmung erhöht das cytosolische \(\ce{Na+}\) nicht.
- P-Glykoprotein (MDR1) ist ein ABC-Transporter, der strukturell verschiedene Arzneistoffe ATP-abhängig aus der Zelle pumpt und so zu Multidrug-Resistenz und zur Blut-Hirn-Schranke beiträgt.
Worum es geht
Zellen halten Ionen und Nährstoffe in Konzentrationen, die von ihrer Umgebung weit entfernt sind. Das leisten Transportproteine, die Energie verbrauchen. Für die Pharmazie ist das doppelt wichtig: Herzglykoside wie Digoxin hemmen eine solche Pumpe, und P-Glykoprotein entscheidet mit, ob ein Arzneistoff ins Gehirn oder in eine Tumorzelle gelangt.
Prinzip
Beim aktiven Transport befördert ein Carrier einen Stoff gegen seinen Konzentrationsgradienten. Bei Ionen geht es gegen den elektrochemischen Gradienten, also gegen Konzentration und Ladung zugleich. Das funktioniert nur mit Energiezufuhr. So kann eine Zelle Stoffe gezielt in ein membranumschlossenes Kompartiment aufnehmen und dort anreichern. Passive Diffusion gleicht Konzentrationen dagegen nur aus.
Nach der Energiequelle unterscheidet man zwei Formen:
Das Transportprotein spaltet selbst ATP und nutzt diese Energie direkt.
Das Transportprotein nutzt einen Ionengradienten, den eine primär aktive Pumpe vorher aufgebaut hat.
Carrier unterscheiden sich außerdem darin, wie viele Stoffe sie in welche Richtung bewegen. Ein Uniport befördert einen einzigen Stoff. Beim Symport wandern zwei Stoffe in dieselbe Richtung, beim Antiport in entgegengesetzte Richtungen.
Ionenpumpen
Die wichtigsten primär aktiven Transporter sind ATPasen. Das sind Membranproteine, die ATP hydrolysieren und die frei werdende Energie für den Transport nutzen. Man findet sie in vielen Biomembranen, auch in der Cytoplasmamembran. Weil sie meist Kationen gegen deren elektrochemischen Gradienten befördern, heißen sie auch Ionenpumpen.
\[\ce{ATP + H2O -> ADP + P_i}\]
Der Mechanismus beruht auf Konformationsänderungen. Bindung und Hydrolyse von ATP verändern die Gestalt des Proteins. Die Bindestelle für das Ion öffnet sich dadurch abwechselnd zur einen und zur anderen Membranseite. Gleichzeitig ändert sich ihre Affinität, sodass das Ion auf der einen Seite gebunden und auf der anderen freigesetzt wird.
Ein gutes Beispiel sind die \(\ce{Ca^2+}\)-ATPasen. Die Pumpe der Plasmamembran befördert \(\ce{Ca^2+}\) aus dem Cytosol in den Extrazellulärraum. Die Pumpe des endoplasmatischen Retikulums (SERCA) lädt \(\ce{Ca^2+}\) in das ER. Beide senken die cytosolische \(\ce{Ca^2+}\)-Konzentration. Das ist die Voraussetzung dafür, dass \(\ce{Ca^2+}\) als Signal wirken kann, etwa bei der Muskelkontraktion.
Na⁺/K⁺-ATPase
Die \(\ce{Na+}\)/\(\ce{K+}\)-ATPase ist die bekannteste Ionenpumpe. Sie transportiert \(\ce{Na+}\) und \(\ce{K+}\) primär aktiv und in entgegengesetzter Richtung. Sie ist also ein Antiporter. Ihr Zyklus lässt sich in Schritten beschreiben:
- Bindung innen: In der nach innen offenen E1-Form binden 3 \(\ce{Na+}\) aus dem Cytosol.
- Phosphorylierung: ATP überträgt sein endständiges Phosphat auf einen Aspartatrest der Pumpe, ADP wird frei.
- Abgabe außen: Die Pumpe klappt in die E2-Form um und entlässt die 3 \(\ce{Na+}\) nach außen.
- Kalium binden: Außen binden 2 \(\ce{K+}\), das Phosphat wird wieder abgespalten.
- Rückkehr: Die Pumpe kehrt in die E1-Form zurück und gibt die 2 \(\ce{K+}\) ins Cytosol ab.
Die Phosphorylierung ist also reversibel und treibt den Formwechsel an. Da je Zyklus eine positive Ladung mehr hinaus- als hineingeht, arbeitet die Pumpe elektrogen. Sie sitzt in der Plasmamembran praktisch aller tierischen Zellen und verbraucht einen großen Teil ihres ATP.
Wird im Examen gerne gefragt: Je ATP pumpt die \(\ce{Na+}\)/\(\ce{K+}\)-ATPase 3 \(\ce{Na+}\) hinaus und 2 \(\ce{K+}\) hinein und wird dabei reversibel phosphoryliert. Achte auf die Richtung und darauf, dass sie in fast allen Zellen vorkommt, nicht nur in Nerven- und Muskelzellen.
Durch ihre Arbeit bleibt \(\ce{Na+}\) im Cytosol niedrig (rund 10 bis 15 mmol/L gegenüber etwa 145 mmol/L außen). Wird die Pumpe aktiviert, sinkt die cytosolische \(\ce{Na+}\)-Konzentration. Wird sie gehemmt, etwa durch Digoxin, steigt sie an. Die entstehenden Gradienten sind Grundlage des Ruhemembranpotentials.
Sekundär aktiver Transport
Der Natriumgradient ist ein Energiespeicher, ähnlich wie Wasser hinter einem Staudamm. Beim sekundär aktiven Transport strömt \(\ce{Na+}\) seinen Gradienten hinab in die Zelle und nimmt dabei einen zweiten Stoff mit, auch gegen dessen Gradienten. ATP wird dabei nicht direkt gespalten. Es wurde aber vorher von der Pumpe verbraucht, die den Gradienten aufgebaut hat.
Das Paradebeispiel ist der \(\ce{Na+}\)/Glucose-Symport im Dünndarm. Der Transporter SGLT1 in der apikalen Membran der Enterocyten koppelt 2 \(\ce{Na+}\) an ein Glucosemolekül. Glucose verlässt die Zelle zur Blutseite passiv über GLUT2. Das eingeströmte \(\ce{Na+}\) befördert die basolaterale \(\ce{Na+}\)/\(\ce{K+}\)-ATPase wieder hinaus.
Dasselbe Prinzip nutzt die Niere bei der Glucoseresorption.
Hemmt man den \(\ce{Na+}\)/Glucose-Symport, steigt die cytosolische \(\ce{Na+}\)-Konzentration nicht an. Es strömt dann sogar weniger \(\ce{Na+}\) in die Zelle, weil der Einstrom an den Symport gekoppelt ist.
ABC-Transporter
ABC-Transporter bilden eine große Familie ATP-abhängiger Membranproteine. Der Name steht für ATP-binding cassette. Typisch sind zwei Transmembrandomänen, die den Transportweg bilden, und zwei cytosolische ATP-bindende Kassetten. Bindet ATP, wechselt das Protein von der nach innen offenen in die nach außen offene Form und gibt sein Substrat ab. Die Hydrolyse setzt es zurück.
Der wichtigste Vertreter für die Pharmazie ist P-Glykoprotein, auch MDR1-Protein genannt. Es befördert Stoffe aus dem Cytosol durch die Plasmamembran nach außen und ist damit eine Effluxpumpe. Ungewöhnlich ist seine breite Substratspezifität. Es erkennt strukturell sehr verschiedene Substanzen, darunter zahlreiche Arzneistoffe wie Digoxin, Loperamid und viele Zytostatika.
Daraus folgen zwei Effekte. Tumorzellen, die viel MDR-Protein bilden, pumpen Zytostatika hinaus und werden gegen viele Wirkstoffe gleichzeitig unempfindlich. Diese Multidrug-Resistenz beruht also auf ABC-Transportern. In den Endothelzellen der Hirnkapillaren tragen ABC-Transporter zur Blut-Hirn-Schranke bei. Sie befördern Substrate zurück ins Blut. Deshalb wirkt Loperamid kaum zentral. Ähnliche Effluxpumpen machen Bakterien antibiotikaresistent.
Hemmstoffe von P-Glykoprotein wie Verapamil können die Plasmaspiegel von Substraten wie Digoxin erhöhen. Bei solchen Kombinationen lohnt ein Blick in die Interaktionsprüfung.
Quiz
Aussage 1
Während ihres Transportzyklus wird die \(\ce{Na+}\)/\(\ce{K+}\)-ATPase vorübergehend an einem Aspartatrest phosphoryliert.
ATP überträgt sein Phosphat auf einen Aspartatrest; nach der Bindung von \(\ce{K+}\) wird es wieder abgespalten. Die Phosphorylierung ist also reversibel.
Aussage 2
Die \(\ce{Ca^2+}\)-ATPase des endoplasmatischen Retikulums lädt \(\ce{Ca^2+}\) aus dem Cytosol in das ER und senkt so die cytosolische \(\ce{Ca^2+}\)-Konzentration.
SERCA pumpt \(\ce{Ca^2+}\) ins ER, die Plasmamembran-Pumpe nach außen; beide senken das cytosolische \(\ce{Ca^2+}\).
Aussage 3
P-Glykoprotein pumpt Arzneistoffe unter ATP-Verbrauch aus dem Cytosol durch die Plasmamembran nach außen.
P-Glykoprotein (MDR1) ist ein ABC-Transporter und wirkt als Effluxpumpe für strukturell verschiedene Substanzen.
Aussage 4
Der Transporter SGLT1 gewinnt die Energie für die Glucoseaufnahme, indem er selbst ATP hydrolysiert.
SGLT1 arbeitet sekundär aktiv: Er nutzt den Natriumgradienten, den die \(\ce{Na+}\)/\(\ce{K+}\)-ATPase aufgebaut hat.
Aussage 5
Die \(\ce{Na+}\)/\(\ce{K+}\)-ATPase findet sich ausschließlich in Nerven- und Muskelzellen.
Sie sitzt in der Plasmamembran praktisch aller tierischen Zellen, nicht nur in elektrisch erregbaren.
Aussage 6
Die \(\ce{Na+}\)/\(\ce{K+}\)-ATPase befördert pro Zyklus 2 \(\ce{Na+}\) aus der Zelle und 3 \(\ce{K+}\) in die Zelle.
Umgekehrt: Je ATP werden 3 \(\ce{Na+}\) hinaus- und 2 \(\ce{K+}\) hineingepumpt.
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