Regulation der Insulinfreisetzung
Welche Reize die B-Zellen zur Insulinausschüttung bringen, welche das nicht tun und wie Parasympathikus und Sympathikus gegensteuern.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Insulinfreisetzung aus den B-Zellen wird durch Nährstoffsignale, Darmhormone und das vegetative Nervensystem gesteuert und hängt von der Nahrungsaufnahme ab.
- Ein Anstieg von Blutglucose, bestimmten Aminosäuren und freien Fettsäuren löst Insulinfreisetzung aus; Glucose wirkt über ATP-Anstieg, Schluss der \(\ce{K}_{ATP}\)-Kanäle und \(\ce{Ca^2+}\)-Einstrom.
- Inkretine wie GLP-1 verstärken über cAMP die glucoseabhängige Ausschüttung; daher setzt orale Glucose mehr Insulin frei als intravenöse (Inkretineffekt).
- Hypoglykämie, körperliche Arbeit und Adrenalin lösen keine Insulinfreisetzung aus; Adrenalin hemmt sie über \(\alpha_2\)-Rezeptoren.
- Ein erhöhter Parasympathikotonus fördert über Acetylcholin an M3-Rezeptoren die Insulinausschüttung, ein verminderter steigert sie nicht.
Worum es geht
Insulin wird nicht gleichmäßig abgegeben, sondern immer dann, wenn Nährstoffe ins Blut gelangen. Wer die auslösenden und die hemmenden Reize kennt, versteht auch, wie Antidiabetika wie Glibenclamid oder Semaglutid an der B-Zelle ansetzen.
Stoffwechselreize und Inkretine
Die B-Zellen der Langerhans-Inseln bilden Insulin (Aufbau siehe Pankreas und Inselzellen). Sie reagieren auf das, was nach einer Mahlzeit im Blut ankommt. Der stärkste Reiz ist ein Anstieg der Blutglucose. Eine Hyperglykämie fördert die Insulinfreisetzung also kräftig.
Glucose als Hauptsignal
Die B-Zelle misst Glucose nicht über einen Rezeptor. Sie übersetzt den Glucoseabbau in ein elektrisches Signal:
- Aufnahme: Glucose gelangt über Glucosetransporter in die B-Zelle.
- Abbau: Die Glucokinase phosphoryliert sie, Glykolyse und Atmungskette lassen den ATP-Spiegel steigen.
- Kanalschluss: ATP schließt die ATP-abhängigen Kaliumkanäle (\(\ce{K}_{ATP}\)-Kanäle).
- Depolarisation: \(\ce{K+}\) bleibt in der Zelle, die Membran depolarisiert.
- Calciumeinstrom: Spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen, \(\ce{Ca^2+}\) strömt ein.
- Exozytose: Die Insulingranula verschmelzen mit der Membran und geben Insulin ab.
Sulfonylharnstoffe wie Glibenclamid schließen den \(\ce{K}_{ATP}\)-Kanal direkt. Sie lösen die Ausschüttung deshalb auch ohne Glucoseanstieg aus.
Aminosäuren und Fettsäuren
Auch ein Anstieg bestimmter Aminosäuren im Plasma löst Insulinfreisetzung aus, etwa Arginin und Leucin. Dasselbe gilt für einen Anstieg freier Fettsäuren. Nach einer gemischten Mahlzeit steigen alle drei Nährstoffklassen. Ihre Signale addieren sich an der B-Zelle.
Inkretine
Inkretine sind Hormone aus der Darmschleimhaut, die nach Nahrungsaufnahme freigesetzt werden und die glucoseabhängige Insulinausschüttung verstärken. Die wichtigsten sind GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) und GIP.
GLP-1 stammt aus den L-Zellen von Ileum und Colon, GIP aus den K-Zellen von Duodenum und Jejunum. Beide binden an Gs-gekoppelte Rezeptoren der B-Zelle und erhöhen cAMP. So verstärken sie die Exozytose, die Glucose angestoßen hat. Der Darm meldet dem Pankreas damit vorab, dass Zucker unterwegs ist.
Das zeigt der Inkretineffekt: Bei gleichem Glucoseverlauf setzt oral aufgenommene Glucose deutlich mehr Insulin frei als intravenös gegebene. Nur bei oraler Gabe passiert die Glucose den Darm und löst dort Inkretine aus. Darauf beruhen GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid und DPP-4-Hemmer wie Sitagliptin, die den Abbau körpereigener Inkretine bremsen.
Wann kein Insulin ausgeschüttet wird
Die Insulinfreisetzung hängt also von der Nahrungsaufnahme ab. Fällt der Blutzucker, gibt es keinen Anlass für Insulin. Eine Hypoglykämie fördert die Freisetzung deshalb nicht, sie stimuliert stattdessen Glucagon. Auch körperliche Arbeit löst keine Insulinfreisetzung aus. Der arbeitende Muskel nimmt Glucose zusätzlich insulinunabhängig auf, und der Insulinspiegel sinkt unter Belastung eher. Adrenalin löst ebenfalls keine Ausschüttung aus, es hemmt sie sogar (siehe nächster Abschnitt).
Insulin ist das Hormon des Überflusses. Es kommt, wenn Glucose, Aminosäuren und Fettsäuren im Blut steigen und der Darm Inkretine meldet. Bei Hunger, Muskelarbeit und Stress bleibt es aus.
Vegetative Steuerung
Das vegetative Nervensystem stellt die Empfindlichkeit der B-Zelle zusätzlich ein. Aufbau und Transmitter beider Systeme findest du unter Sympathikus und Parasympathikus und vegetative Transmitter.
Parasympathikus fördert
Der Parasympathikus erreicht die Inseln über den N. vagus. Seine Fasern setzen Acetylcholin frei. Es bindet an M3-Rezeptoren der B-Zelle. Diese sind Gq-gekoppelt und erhöhen über IP3 das intrazelluläre \(\ce{Ca^2+}\). Die Insulinausschüttung steigt. Ein erhöhter Parasympathikotonus fördert also die Insulinfreisetzung.
Sinnvoll ist das in der Verdauungsphase. Schon Anblick, Geruch und Kauen aktivieren den Vagus. Die B-Zelle schüttet dann ein wenig Insulin aus, bevor die Glucose überhaupt steigt. Man spricht von der kephalen Phase.
Sinkt der Parasympathikotonus, fällt dieser fördernde Antrieb weg. Eine Verminderung des Parasympathikotonus steigert die Insulinausschüttung deshalb nicht.
Die Richtung wird im Examen gerne gefragt: Nur ein erhöhter Parasympathikotonus steigert die Insulinausschüttung. Achte auf das Wort vermindert, denn weniger Vagusaktivität nimmt der B-Zelle einen Reiz, statt einen zu geben.
Sympathikus hemmt
Der Sympathikus wirkt entgegengesetzt. Noradrenalin aus sympathischen Fasern und Adrenalin aus dem Nebennierenmark binden an \(\alpha_2\)-Rezeptoren der B-Zelle. Diese sind Gi-gekoppelt und senken cAMP. Die Ausschüttung nimmt ab. In Stress und bei Muskelarbeit bleibt Glucose so für Gehirn und Muskel verfügbar.
N. vagus, Acetylcholin, M3-Rezeptor, \(\ce{Ca^2+}\) steigt, Insulinausschüttung gefördert
Noradrenalin und Adrenalin, \(\alpha_2\)-Rezeptor, cAMP sinkt, Insulinausschüttung gehemmt
Quiz
Aussage 1
Acetylcholin aus Vagusfasern steigert über M3-Rezeptoren die Insulinausschüttung der B-Zelle.
Ein erhöhter Parasympathikotonus fördert die Insulinausschüttung; Acetylcholin erhöht über Gq und IP3 das intrazelluläre Calcium.
Aussage 2
GLP-1 verstärkt die Insulinausschüttung, indem es in der B-Zelle den cAMP-Spiegel erhöht.
GLP-1 bindet an einen Gs-gekoppelten Rezeptor, cAMP steigt und die glucoseinduzierte Exozytose wird verstärkt.
Aussage 3
Sinkt der Blutglucosespiegel in den hypoglykämischen Bereich, schütten die B-Zellen vermehrt Insulin aus.
Ein Glucoseabfall löst keine Insulinfreisetzung aus. Bei Hypoglykämie wird stattdessen Glucagon freigesetzt.
Aussage 4
Steigen die freien Fettsäuren im Plasma an, wird die Insulinfreisetzung gefördert.
Neben Glucose und bestimmten Aminosäuren sind auch freie Fettsäuren ein auslösender Reiz.
Aussage 5
Bei gleichem Glucoseverlauf führt intravenös gegebene Glucose zu einer höheren Insulinantwort als oral aufgenommene.
Umgekehrt: Oral aufgenommene Glucose setzt mehr Insulin frei, weil sie im Darm Inkretine auslöst (Inkretineffekt).
Aussage 6
Eine Abnahme des Parasympathikotonus führt zu einer gesteigerten Insulinausschüttung.
Weniger Vagusaktivität nimmt der B-Zelle einen fördernden Reiz. Nur ein erhöhter Parasympathikotonus steigert die Ausschüttung.
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