Hämostase: Thrombozyten, plasmatische Gerinnung, Vitamin K
Wie Thrombozyten entstehen und an der Wunde haften, wie die plasmatische Gerinnung über den Gewebefaktor startet und in Thrombin mündet und warum vier Gerinnungsfaktoren Vitamin K brauchen.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Hämostase ist die Blutstillung aus primärer Hämostase (Plättchenpfropf), plasmatischer Gerinnung (Fibrinnetz) und anschließender Fibrinolyse.
- Thrombozyten entstehen im Knochenmark durch Abschnürung aus Megakaryozyten und besitzen keinen Zellkern.
- Der von-Willebrand-Faktor verbindet nach einer Gefäßverletzung Thrombozyten (GP Ib) mit freiliegendem subendothelialem Kollagen, die Aggregation vermittelt dagegen Fibrinogen.
- Der Komplex aus Gewebefaktor und Faktor VIIa startet den extrinsischen Weg und aktiviert Faktor X.
- Thrombin (IIa) ist die zentrale Protease: Es entsteht durch Xa + Va aus Prothrombin und spaltet Fibrinogen zu Fibrin.
- Vitamin K ist Cofaktor der γ-Carboxylierung von Glutamatresten der Faktoren II, VII, IX und X, wodurch diese \(\ce{Ca^2+}\)-Komplexe bilden können.
Worum es geht
Die Hämostase stoppt eine Blutung durch Plättchenpfropf und Fibrinnetz. Sie gehört zur Humanbiologie des Blutes. Für die Pharmazie ist sie die Grundlage, um Gerinnungshemmer wie Phenprocoumon zu verstehen.
Phasen der Hämostase
Die Blutstillung läuft in drei Phasen ab, die zeitlich ineinandergreifen. Zuerst verschließen Thrombozyten die Wunde provisorisch. Dann stabilisiert ein Fibrinnetz den Pfropf. Ist das Gefäß repariert, löst die Fibrinolyse das Gerinnsel wieder auf.
| Phase | Hauptakteure | Ergebnis |
|---|---|---|
| Primäre Hämostase | Gefäßkontraktion, Thrombozyten, von-Willebrand-Faktor | Plättchenpfropf (weißer Thrombus) |
| Plasmatische Gerinnung | Gerinnungsfaktoren, \(\ce{Ca^2+}\), Thrombin | Fibrinnetz (roter Thrombus) |
| Fibrinolyse | Plasmin | Abbau des Fibrins |
Die plasmatische Gerinnung ist eine Kaskade. Die meisten Gerinnungsfaktoren zirkulieren als inaktive Proenzyme im Plasma. Ein aktivierter Faktor spaltet den nächsten an einer bestimmten Stelle und macht ihn so aktiv. Diese limitierte Proteolyse kennzeichnet man mit einem „a“, etwa Faktor Xa.
Jede Stufe verstärkt das Signal wie eine Lawine. So erzeugen wenige Startmoleküle viel Fibrin. Sein Ausgangsstoff, das Fibrinogen, ist ein Plasmaprotein.
Thrombozyten
Thrombozyten (Blutplättchen) sind die kleinsten zellulären Bestandteile des Blutes. Sie entstehen im Knochenmark aus Megakaryozyten. Diese Riesenzellen gehen wie alle Blutzellen auf die hämatopoetische Stammzelle zurück. Ein Megakaryozyt verdoppelt seinen Chromosomensatz mehrfach, ohne sich zu teilen. So entsteht ein großer, gelappter, polyploider Kern.
Zur Plättchenbildung streckt der Megakaryozyt lange Fortsätze, die Proplättchen, durch die Wand der Knochenmarksinusoide ins Blut. Dort schnüren sich die Thrombozyten ab wie Perlen, die von einer Kette fallen. Ein Thrombozyt ist also ein Zytoplasmafragment. Er besitzt deshalb keinen Zellkern, enthält aber Granula mit gerinnungsfördernden Stoffen.
Thrombozytenadhäsion
Wird ein Gefäß verletzt, liegt das subendotheliale Kollagen frei. Es gehört zur Extrazellulärmatrix. Im schnellen Blutstrom haften Thrombozyten daran schlecht direkt. Hier hilft der von-Willebrand-Faktor (vWF). Dieses große, multimere Plasmaprotein bindet an die Kollagenfasern und zugleich an den Rezeptor GP Ib der Plättchen. Als Brücke vermittelt er so die Thrombozytenadhäsion.
Die haftenden Plättchen werden aktiviert und lagern sich zusammen. Diese Aggregation vermittelt Fibrinogen, das aktivierte Plättchen über den Rezeptor GP IIb/IIIa vernetzt. Der vWF verankert Plättchen also an der Gefäßwand, Fibrinogen verbindet sie untereinander. Den extrinsischen Weg der Gerinnung startet der vWF nicht.
Extrinsischer Weg
Im Körper startet die plasmatische Gerinnung vor allem über den extrinsischen Weg. Sein Auslöser ist der Gewebefaktor (Tissue Factor, TF, Faktor III). Dieses Membranprotein sitzt auf Zellen unter dem Endothel und kommt erst nach einer Verletzung mit Blut in Kontakt. TF bindet Faktor VII, der dabei zu VIIa aktiviert wird. Der TF-VIIa-Komplex aktiviert Faktor X. Er bildet sich direkt, ohne Vermittlung durch den vWF.
Der intrinsische Weg läuft über die Faktoren XII, XI und IX. Faktor IXa aktiviert zusammen mit VIIIa ebenfalls Faktor X. Bei Faktor X münden beide Äste in die gemeinsame Endstrecke. Im Fließschema erkennst du den TF-VIIa-Komplex am Anfang des kurzen Astes, der in nur einem Schritt zu Faktor X führt.
Thrombin
Thrombin (Faktor IIa) ist die zentrale Protease der Gerinnung. Es entsteht aus dem Proenzym Prothrombin (Faktor II). Diesen Schritt katalysiert der Komplex aus Xa und Va auf Phospholipidmembranen, wofür \(\ce{Ca^2+}\) nötig ist.
\[\ce{Prothrombin ->[\text{Xa + Va}][Ca^2+] Thrombin}\]
Thrombin spaltet Fibrinogen zu Fibrinmonomeren, die sich zu einem Netz zusammenlagern. Es aktiviert Faktor XIII, der das Fibrin quervernetzt. Zusätzlich aktiviert es die Faktoren V, VIII und XI sowie Thrombozyten. Durch diese Rückkopplung verstärkt Thrombin seine eigene Bildung.
So findest du Thrombin in einem vereinfachten Fließschema:
- Äste verfolgen: Extrinsischer und intrinsischer Ast laufen bei Faktor X zusammen.
- Endstrecke lesen: Unter Xa + Va steht der Schritt II → IIa.
- Position bestimmen: IIa ist Thrombin, also das Produkt direkt nach Xa + Va.
- Gegenprobe: Von Thrombin führt der Pfeil zu Fibrinogen → Fibrin und zu XIIIa.
Vitamin-K-abhängige Faktoren
Vier Gerinnungsfaktoren brauchen für ihre Funktion Vitamin K: die Faktoren II, VII, IX und X. Die Leber synthetisiert sie und verändert sie danach posttranslational. Vitamin K (Phyllochinon) dient dabei als Cofaktor. Seine Rolle als Nährstoff behandelt die Einheit Vitamine.
Die Vitamin-K-abhängigen Faktoren ergeben die Jahreszahl „1972“: Faktor 10, 9, 7 und 2.
Die Modifikation ist die γ-Carboxylierung von Glutamatresten. Das Enzym γ-Glutamylcarboxylase hängt an das γ-C-Atom der Glutamatseitenkette eine zweite Carboxylgruppe. Aus Glutamat (Glu) wird γ-Carboxyglutamat (Gla). Die beiden benachbarten Carboxylatgruppen fassen ein \(\ce{Ca^2+}\)-Ion wie eine Zange. Über diese Calciumkomplexe binden die Faktoren an negativ geladenes Phosphatidylserin auf Membranen aktivierter Thrombozyten. Erst dort arbeiten sie effizient.
Die Vitamin-K-abhängige Modifikation ist keine limitierte Proteolyse. Die Carboxylierung macht die Faktoren calciumbindend, aktiviert werden sie erst später durch Spaltung in der Kaskade.
Bei der Carboxylierung wird Vitamin-K-Hydrochinon zum Epoxid oxidiert. Die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKOR) regeneriert es über das Chinon zurück zum Hydrochinon. Cumarine wie Phenprocoumon und Warfarin hemmen dieses Enzym. Dann entstehen untercarboxylierte Faktoren, die kein Calcium binden, und die Gerinnung lässt nach.
Quiz
Aussage 1
Thrombozyten besitzen wie ihre Vorläuferzellen einen großen, gelappten Zellkern.
Den gelappten, polyploiden Kern hat nur der Megakaryozyt. Thrombozyten sind abgeschnürte Zytoplasmafragmente und besitzen keinen Zellkern.
Aussage 2
Die Verknüpfung aktivierter Thrombozyten untereinander erfolgt hauptsächlich über den von-Willebrand-Faktor.
Die Aggregation vermittelt Fibrinogen über den Rezeptor GP IIb/IIIa. Der vWF verankert Plättchen an der Gefäßwand.
Aussage 3
Nach einer Gefäßverletzung vermittelt der von-Willebrand-Faktor die Haftung von Thrombozyten an freiliegendem subendothelialem Kollagen.
Der vWF bindet an Kollagenfasern und an den Plättchenrezeptor GP Ib und wirkt so als Brücke für die Adhäsion.
Aussage 4
Vitamin K wird für die limitierte Proteolyse benötigt, durch die die Faktoren II, VII, IX und X aktiviert werden.
Vitamin K ist Cofaktor der γ-Carboxylierung von Glutamatresten. Dadurch können die Faktoren \(\ce{Ca^2+}\) binden. Die Aktivierung durch Spaltung ist ein davon getrennter Schritt.
Aussage 5
Der Komplex aus Gewebefaktor und Faktor VIIa startet den extrinsischen Weg, indem er Faktor X aktiviert.
Der TF-VIIa-Komplex steht am Anfang des kurzen extrinsischen Astes und führt in einem Schritt zu Faktor Xa.
Aussage 6
Im Fließschema der Gerinnung entsteht Thrombin durch den Komplex aus Xa und Va und spaltet anschließend Fibrinogen zu Fibrin.
Thrombin (IIa) ist das Produkt von Xa + Va aus Prothrombin und steht direkt vor dem Schritt Fibrinogen → Fibrin.
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