Harnstoffzyklus und Arginin
Wie die Leber Ammonium im Harnstoffzyklus zu Harnstoff entgiftet, wie man die Zwischenprodukte an ihren Strukturformeln erkennt und warum Arginin die Quelle von Stickstoffmonoxid ist.
Das Wichtigste in Kürze
- Der Harnstoffzyklus ist der Kreisprozess der Leber, der giftiges Ammonium zu gut löslichem Harnstoff entgiftet; Ornithin wird dabei immer zurückgewonnen.
- Im Harnstoff stammt das C aus Hydrogencarbonat, ein N aus Ammonium und das zweite N aus Aspartat.
- Carbamoylphosphat und Citrullin entstehen im Mitochondrium, Argininosuccinat, Arginin und Harnstoff im Cytosol.
- Die Zyklus-Aminosäuren unterscheiden sich nur am δ-N: Ornithin Aminogruppe, Citrullin Ureidogruppe, Arginin Guanidinogruppe; \(N^\delta\)-Acetylornithin und Ornithinacetamid sind keine Zwischenprodukte.
- L-Arginin ist Substrat der NO-Synthasen, die daraus Citrullin und das Radikal \(\mathrm{NO^\bullet}\) bilden.
Worum es geht
Beim Abbau von Aminosäuren entsteht giftiges Ammonium. Die Leber bindet es im Harnstoffzyklus in gut löslichen, ungiftigen Harnstoff. Für die Pharmazie zählt außerdem Arginin, denn aus ihm entsteht der Botenstoff Stickstoffmonoxid, auf dem auch die Wirkung der Nitrate beruht.
Ammoniakentgiftung
Aminosäuren geben ihre Aminogruppen zunächst per Transaminierung an 2-Oxoglutarat ab. So sammelt sich der Stickstoff im Glutamat. Die Glutamat-Dehydrogenase setzt ihn durch oxidative Desaminierung als Ammonium (\(\ce{NH4+}\)) frei. Schon geringe Mengen Ammoniak schädigen das Gehirn.
Die Leber entgiftet es, indem sie Harnstoff bildet. Harnstoff ist neutral, gut wasserlöslich und ungiftig. Er gelangt mit dem Blut zur Niere und wird dort ausgeschieden.
Kreisprozess in den Hepatozyten, der Ammonium, Hydrogencarbonat und den Stickstoff des Aspartats unter ATP-Verbrauch zu Harnstoff umsetzt. Ornithin wirkt als Träger und wird am Ende jeder Runde zurückgewonnen.
In der Summe sieht eine Runde so aus:
\[\ce{NH4+ + HCO3- + Aspartat + 3 ATP + H2O -> Harnstoff + Fumarat + 2 ADP + AMP + 2 P_i + PP_i}\]
Der Zyklus verbraucht vier energiereiche Phosphatbindungen. Die Spaltung von ATP zu AMP und Pyrophosphat zählt nämlich doppelt.
Im Harnstoff \(\ce{H2N-CO-NH2}\) stammt das C aus Hydrogencarbonat, ein N aus freiem Ammonium und das zweite N aus Aspartat.
Zwischenprodukte
Der Zyklus verteilt sich auf zwei Kompartimente. Die ersten beiden Schritte laufen in der Mitochondrienmatrix, die übrigen drei im Cytosol. Ornithin wandert dafür ins Mitochondrium hinein, Citrullin wieder heraus.
- Carbamoylphosphat-Synthetase I (Mitochondrium): Hydrogencarbonat und Ammonium bilden mit 2 ATP Carbamoylphosphat.
- Ornithin-Transcarbamoylase (Mitochondrium): Die Carbamoylgruppe geht auf Ornithin über. Es entsteht Citrullin.
- Argininosuccinat-Synthetase (Cytosol): Citrullin verknüpft sich unter ATP-Spaltung zu AMP mit Aspartat zu Argininosuccinat. So kommt der zweite Stickstoff hinein.
- Argininosuccinat-Lyase (Cytosol): Das Molekül zerfällt in Arginin und Fumarat.
- Arginase (Cytosol): Arginin wird hydrolysiert zu Harnstoff und Ornithin. Der Kreis schließt sich.
Fumarat verlässt den Zyklus. Über Malat wird es zu Oxalacetat, aus dem per Transaminierung neues Aspartat entstehen kann. L-Arginin ist damit echter Metabolit des Zyklus und direkt an der Ammoniakentgiftung beteiligt.
Strukturformeln erkennen
Die vier Aminosäuren des Zyklus teilen ein Gerüst: eine α-Aminosäure mit drei \(\ce{CH2}\)-Gruppen in der Seitenkette. Ornithin ist 2,5-Diaminopentansäure. Man unterscheidet die Stoffe nur an der Gruppe am Ende der Seitenkette, am δ-Stickstoff. Man kann sich das wie einen Baukasten vorstellen, bei dem nur der letzte Stein wechselt.
| Stoff | Gruppe am δ-N | Erkennungsmerkmal |
|---|---|---|
| Ornithin | Aminogruppe \(\ce{-NH2}\) | zweite freie Aminogruppe |
| Citrullin | Ureidogruppe \(\ce{-NH-CO-NH2}\) | Harnstoffrest mit C=O |
| Arginin | Guanidinogruppe \(\ce{-NH-C(=NH)-NH2}\) | drei N an einem C, stark basisch |
| Argininosuccinat | Guanidinogruppe mit Succinylrest | zwei zusätzliche COOH-Gruppen |
| \(N^\delta\)-Acetylornithin | Acetamidgruppe \(\ce{-NH-CO-CH3}\) | Methylgruppe am Carbonyl-C |
Citrullin und \(N^\delta\)-Acetylornithin ähneln sich, denn beide tragen eine Carbonylgruppe am δ-N. Bei Citrullin hängt daran eine \(\ce{NH2}\)-Gruppe, beim Acetylderivat eine \(\ce{CH3}\)-Gruppe. Acetylierte Ornithinderivate wie \(N^\delta\)-Acetylornithin und Ornithinacetamid sind keine Zwischenprodukte. Kein Enzym des Zyklus überträgt eine Acetylgruppe. Acetyl taucht nur im Aktivator N-Acetylglutamat auf, der die Carbamoylphosphat-Synthetase I anschaltet.
Wird im Examen gerne gefragt: Beteiligt sind Hydrogencarbonat, Carbamoylphosphat, Ornithin, Citrullin, Argininosuccinat und Arginin, acetylierte Ornithinderivate dagegen nicht. Bei Strukturformeln entscheidet allein die Endgruppe der Seitenkette: Amino, Ureido, Guanidino oder Acetamid.
Arginin als NO-Quelle
Arginin hat neben dem Harnstoffzyklus eine zweite Aufgabe. Es ist das Substrat der NO-Synthasen (NOS). Diese Enzyme oxidieren einen Stickstoff der Guanidinogruppe mit Sauerstoff und NADPH. Über die Zwischenstufe \(N^\omega\)-Hydroxy-L-arginin entstehen L-Citrullin und Stickstoffmonoxid.
\[\ce{2 Arginin + 4 O2 + 3 NADPH + 3 H+ -> 2 Citrullin + 2 NO + 4 H2O + 3 NADP+}\]
Stickstoffmonoxid trägt ein ungepaartes Elektron und ist daher ein Radikal (\(\mathrm{NO^\bullet}\)). Arginin wird bei der Reaktion verbraucht. Es hemmt die NOS also nicht allosterisch, sondern liefert ihr den Stickstoff. Das entstehende Citrullin kann über Argininosuccinat wieder zu Arginin aufgebaut werden.
Drei Isoformen sind bekannt: die endotheliale (eNOS), die neuronale (nNOS) und die induzierbare NOS (iNOS) der Makrophagen. Im Endothel entspannt NO die glatte Gefäßmuskulatur. Wie das Signal in der Zielzelle weiterläuft, erklärt die Signaltransduktion.
Quiz
Aussage 1
Eine Guanidinogruppe am Ende der Seitenkette kennzeichnet Citrullin.
Citrullin trägt eine Ureidogruppe \(\ce{-NH-CO-NH2}\). Die Guanidinogruppe ist typisch für Arginin und Argininosuccinat.
Aussage 2
\(N^\delta\)-Acetylornithin wird im Harnstoffzyklus als Zwischenstufe zwischen Ornithin und Citrullin gebildet.
Kein Enzym des Zyklus überträgt Acetylgruppen. Ornithin wird direkt durch Carbamoylierung zu Citrullin.
Aussage 3
Bei der Bildung von Stickstoffmonoxid durch NO-Synthasen bleibt L-Citrullin als zweites Produkt zurück.
Über \(N^\omega\)-Hydroxy-L-arginin entstehen NO und L-Citrullin, das wieder zu Arginin aufgebaut werden kann.
Aussage 4
Einer der beiden Stickstoffe des Harnstoffs stammt aus Aspartat.
Aspartat liefert in der Argininosuccinat-Synthetase-Reaktion den zweiten Stickstoff; der erste stammt aus freiem Ammonium.
Aussage 5
L-Arginin reguliert die NO-Synthasen als allosterischer Hemmstoff.
L-Arginin ist das Substrat der NO-Synthasen; sein Guanidino-Stickstoff wird zu NO oxidiert.
Aussage 6
Citrullin entsteht in der Mitochondrienmatrix, wenn Ornithin eine Carbamoylgruppe von Carbamoylphosphat übernimmt.
Die Ornithin-Transcarbamoylase bildet Citrullin im Mitochondrium; erst danach wird es ins Cytosol exportiert.
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