Fettsäuren, Ketonkörper und Glucosebildung
Warum Säugetiere aus geradzahligen Fettsäuren netto keine Glucose bilden können und wie die Leber überschüssiges Acetyl-CoA zu Ketonkörpern umbaut.
Das Wichtigste in Kürze
- Acetyl-CoA ist der gemeinsame Knotenpunkt von Kohlenhydrat-, Fett- und Aminosäureabbau. Die irreversible PDH-Reaktion verhindert den Rückweg zu Pyruvat.
- Säugetiere bilden aus geradzahligen Fettsäuren netto keine Glucose, weil im Citratzyklus pro Acetyl-CoA zwei C als \(\ce{CO2}\) verloren gehen und Oxalacetat nur regeneriert wird.
- Glycerin und ungeradzahlige Fettsäuren (über Propionyl-CoA zu Succinyl-CoA) liefern dagegen Substrat für die Gluconeogenese.
- Ketonkörper (Acetoacetat, 3-Hydroxybutyrat, Aceton) entstehen in Lebermitochondrien aus Acetyl-CoA über HMG-CoA.
- Die Bildung von Acetoacetat aus 3-Hydroxybutyrat ist eine NAD-abhängige Oxidation. Aceton entsteht durch spontane Decarboxylierung.
Worum es geht
Fett ist der größte Energiespeicher des Körpers. Trotzdem kann der Mensch daraus keinen Blutzucker machen. Das erklärt, warum im Fasten Muskelprotein für die Gluconeogenese abgebaut wird und warum die Leber Ketonkörper als Ersatzbrennstoff für Gehirn und Herz liefert.
Acetyl-CoA als Knotenpunkt
Beim Abbau aller drei Nährstoffklassen entsteht Acetyl-CoA. Glucose liefert es über Pyruvat und die Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion. Fettsäuren zerfallen in der β-Oxidation vollständig in Acetyl-CoA. Auch die ketogenen Aminosäuren münden hier.
Von diesem Sammelpunkt führen drei Wege weiter: die Oxidation im Citratzyklus, die Fettsäuresynthese und die Ketogenese. Ein Weg zurück zur Glucose fehlt. Die PDH-Reaktion ist nämlich irreversibel, sie wirkt wie eine Einbahnstraße. Was einmal Acetyl-CoA ist, wird nicht mehr zu Pyruvat.
Keine Glucose aus Fettsäuren
Säugetiere können aus geradzahligen Fettsäuren netto keine Glucose bilden. Das gilt für alle tierischen Zellen. Die Abbauprodukte der β-Oxidation taugen also nicht als Substrat der Gluconeogenese. Der Grund liegt allein im Acetyl-CoA.
Warum Acetyl-CoA nicht reicht
Die Gluconeogenese braucht Oxalacetat als Ausgangspunkt. Daraus entsteht Phosphoenolpyruvat und schließlich Glucose. Zu Oxalacetat gibt es aus Acetyl-CoA nur einen Weg: den Citratzyklus. Dort hilft es aber nicht weiter.
Acetyl-CoA bringt zwei C-Atome in den Zyklus. Es verbindet sich mit Oxalacetat (\(C_4\)) zu Citrat (\(C_6\)). Bis zum Succinyl-CoA verlassen dann zwei C-Atome als \(\ce{CO2}\) den Zyklus. Am Ende steht wieder genau ein Oxalacetat. Es wurde nur regeneriert und nicht vermehrt.
Man kann sich das wie eine Drehtür vorstellen: Zwei Personen treten ein, zwei treten aus, und im Raum steht danach niemand mehr als vorher. Zieht man Oxalacetat für die Gluconeogenese ab, fehlt es dem Zyklus. Ein Nettogewinn an Kohlenstoff für Glucose bleibt aus.
Acetyl-CoA ist für Säugetiere eine Sackgasse in Richtung Zucker: Die PDH-Reaktion ist irreversibel, und im Citratzyklus gehen pro Acetyl-CoA zwei C als \(\ce{CO2}\) verloren.
Wo es doch Glucose gibt
Zwei Bausteine aus Fett sind dennoch glucogen. Glycerin aus der Triglyceridspaltung wird zu Dihydroxyacetonphosphat und geht in die Gluconeogenese ein. Ungeradzahlige Fettsäuren liefern im letzten Schritt Propionyl-CoA. Es wird zu Succinyl-CoA umgebaut, und das füllt den Citratzyklus netto auf. Deshalb steht in der Regel bewusst „geradzahlig“.
Pflanzen und viele Bakterien umgehen die beiden \(\ce{CO2}\)-Abspaltungen mit dem Glyoxylatzyklus. So machen keimende Samen aus Speicherfett Zucker. Tieren fehlen die dafür nötigen Enzyme.
Ketonkörperbildung
Im Fasten baut die Leber viel Fett ab und produziert reichlich Acetyl-CoA. Gleichzeitig verbraucht sie Oxalacetat für die Gluconeogenese. Der Citratzyklus kann das Acetyl-CoA dann nicht mehr aufnehmen. Die Leber leitet es in die Ketogenese um.
Ketonkörper sind Acetoacetat, 3-Hydroxybutyrat und Aceton. Die Lebermitochondrien bilden sie aus Acetyl-CoA. Sie dienen extrahepatischen Geweben als wasserlöslicher Brennstoff.
Vom Acetyl-CoA zum Acetoacetat
Die Synthese läuft in der Mitochondrienmatrix der Leber ab:
- Kondensation: Eine Thiolase verknüpft zwei Acetyl-CoA zu Acetoacetyl-CoA.
- Anlagerung: Die HMG-CoA-Synthase fügt ein drittes Acetyl-CoA an. Es entsteht 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA).
- Spaltung: Die HMG-CoA-Lyase setzt Acetoacetat und ein Acetyl-CoA frei.
Das Redoxpaar
Acetoacetat (auch 3-Oxobutyrat oder β-Ketobutyrat) wird zum großen Teil zu 3-Hydroxybutyrat (β-Hydroxybuttersäure) reduziert. Das Enzym ist die 3-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase mit \(\ce{NAD+}\)/NADH:
\[\ce{CH3COCH2COO- + NADH + H+ <=> CH3CH(OH)CH2COO- + NAD+}\]
Die Hinrichtung ist eine Reduktion. Die Rückrichtung, also die Bildung von Acetoacetat aus 3-Hydroxybutyrat, ist eine Oxidation. Die sekundäre Alkoholgruppe wird dabei zur Ketogruppe dehydriert. Genau das geschieht in Herz, Muskel und Gehirn, wenn sie Ketonkörper verwerten. Streng genommen ist 3-Hydroxybutyrat selbst gar kein Keton, zählt aber trotzdem zu den Ketonkörpern.
Acetoacetat ist eine β-Ketosäure und decarboxyliert langsam von selbst zu Aceton:
\[\ce{CH3COCH2COO- + H+ -> CH3COCH3 + CO2}\]
Aceton wird nicht weiter genutzt und abgeatmet. Daher rührt der obstartige Atemgeruch bei Ketoazidose.
Die Leber selbst verwertet ihre Ketonkörper nicht, sie exportiert sie ins Blut. Wie sich der Stoffwechsel im Hunger insgesamt umstellt, zeigt die Seite zur Glucoseversorgung bei Fasten.
Quiz
Aussage 1
Das bei der Lipolyse frei werdende Glycerin kann im Menschen nicht in die Gluconeogenese eingehen.
Glycerin ist glucogen. Es wird zu Dihydroxyacetonphosphat umgesetzt und zu Glucose aufgebaut.
Aussage 2
Die Pyruvat-Dehydrogenase kann Acetyl-CoA bei Bedarf wieder zu Pyruvat carboxylieren.
Die PDH-Reaktion ist irreversibel. Aus Acetyl-CoA entsteht kein Pyruvat mehr.
Aussage 3
Pro Umlauf des Citratzyklus verlassen zwei C-Atome als \(\ce{CO2}\) den Zyklus, sodass aus Acetyl-CoA kein zusätzliches Oxalacetat entsteht.
Zwei C kommen mit Acetyl-CoA herein, zwei gehen als \(\ce{CO2}\). Oxalacetat wird nur regeneriert.
Aussage 4
β-Hydroxybuttersäure wird in den Mitochondrien der Leber aus Acetyl-CoA gebildet.
Über Acetoacetyl-CoA, HMG-CoA und Acetoacetat entsteht durch Reduktion 3-Hydroxybutyrat.
Aussage 5
Die menschliche Leber kann aus dem Acetyl-CoA, das beim Abbau von Palmitinsäure entsteht, netto keine Glucose aufbauen.
Palmitinsäure ist geradzahlig und liefert nur Acetyl-CoA. Dieses führt in Säugetieren zu keinem Nettogewinn an Oxalacetat.
Aussage 6
Bei der Umwandlung von 3-Hydroxybutyrat in Acetoacetat wird das Substrat durch NADH reduziert.
Diese Richtung ist eine Oxidation: \(\ce{NAD+}\) nimmt die Elektronen auf, die Alkoholgruppe wird zur Ketogruppe.
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