β-Oxidation: Oxidation zum Ketoacyl-CoA und Thiolyse
Der dritte und vierte Schritt der β-Oxidation: Die Dehydrogenase bildet mit NAD+ das 3-Ketoacyl-CoA, und die β-Ketothiolase spaltet es mit freiem Coenzym A in Acetyl-CoA und ein verkürztes Acyl-CoA.
Das Wichtigste in Kürze
- Der dritte und vierte Schritt der β-Oxidation oxidieren L-3-Hydroxyacyl-CoA zum 3-Ketoacyl-CoA und spalten dieses thiolytisch.
- Die L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase oxidiert die OH-Gruppe an C3 zur Ketogruppe und reduziert dabei genau ein \(\ce{NAD+}\) zu \(\ce{NADH + H+}\).
- An der β-Oxidation ist \(\ce{NADP+}\) nicht beteiligt; die Fettsäuresynthese nutzt dagegen NADPH.
- Im 3-Ketoacyl-CoA (β-Ketoacyl-CoA, 3-Oxoacyl-CoA) sitzt die Ketogruppe an C3, Beispiel Acetoacetyl-CoA; ein 4-Ketoacyl-CoA tritt nicht auf.
- Die β-Ketothiolase spaltet 3-Ketoacyl-CoA mit freiem CoA in Acetyl-CoA und ein um zwei C-Atome verkürztes Acyl-CoA; je Zyklus wird ein freies CoA verbraucht.
Worum es geht
Die β-Oxidation verkürzt aktivierte Fettsäuren in jedem Zyklus um zwei C-Atome. Die letzten beiden Schritte erzeugen dabei NADH für die Atmungskette und setzen Acetyl-CoA frei, den gemeinsamen Brennstoff für den Citratzyklus. Wer sie sicher kennt, kann auch die Bilanz des Fettsäureabbaus und den Unterschied zur Fettsäuresynthese erklären.
Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
Nach den ersten beiden Schritten trägt die aktivierte Fettsäure eine OH-Gruppe am β-C-Atom. Wie dieses L-3-Hydroxyacyl-CoA entsteht, erklärt die Einheit Dehydrierung und Hydratisierung. Im dritten Schritt oxidiert die L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase diese sekundäre Alkoholgruppe zur Ketogruppe. Das Produkt heißt 3-Ketoacyl-CoA, systematisch 3-Oxoacyl-CoA.
Das Enzym ist stereospezifisch. Es setzt nur das L-Enantiomer um, das die Enoyl-CoA-Hydratase zuvor gebildet hat. Von C3 geht ein Hydrid ab, von der OH-Gruppe ein Proton. Das Hydrid übernimmt das oxidierte Coenzym \(\ce{NAD+}\).
\[\ce{R-CH(OH)-CH2-CO-SCoA + NAD+ -> R-CO-CH2-CO-SCoA + NADH + H+}\]
Chemisch ist das die bekannte Oxidation eines sekundären Alkohols zum Keton. Man kann sich den Schritt als Vorbereitung für den Schnitt vorstellen: Erst die Ketogruppe an C3 macht die Bindung zwischen C2 und C3 spaltbar.
NAD+ statt NADP+
Der Wasserstoff aus dem dritten Schritt landet ausschließlich auf \(\ce{NAD+}\). Je Zyklus entsteht so genau ein \(\ce{NADH + H+}\). Das zweite Reduktionsäquivalent des Zyklus stammt aus dem ersten Schritt und liegt als \(\ce{FADH2}\) vor. \(\ce{NADP+}\) ist an keinem Schritt beteiligt, NADPH entsteht also nicht.
Das NADH gibt seine Elektronen an Komplex I der Atmungskette ab. Das passt zum Zweck des Abbaus, denn er soll Energie liefern. Die Synthese braucht dagegen Reduktionskraft für den Aufbau. Dafür nutzt die Zelle ein eigenes Coenzym, das NADPH, etwa aus dem Pentosephosphatweg. Getrennte Coenzyme erlauben, beide Wege unabhängig zu steuern.
- Ort: Mitochondrienmatrix
- Thioester mit Coenzym A
- L-3-Hydroxyacyl-CoA wird zum Keton oxidiert
- \(\ce{NAD+}\) wird zu \(\ce{NADH + H+}\) reduziert
- Ort: Cytosol
- Thioester mit dem Acyl-Carrier-Protein
- 3-Ketoacyl-ACP wird zu D-3-Hydroxyacyl-ACP reduziert
- NADPH wird zu \(\ce{NADP+}\) oxidiert
Die Einzelheiten des Synthesewegs stehen im Reaktionszyklus der Fettsäuresynthase.
Abbau liefert NADH für die Energiegewinnung, Aufbau verbraucht NADPH. Das P steht für Produktion.
3-Ketoacyl-CoA
Das Produkt des dritten Schritts ist das Substrat der Thiolyse. Gezählt wird vom Thioester-Kohlenstoff an: C1 ist das Carbonyl-C, das an den Schwefel des CoA gebunden ist. C2 ist das α-C, C3 das β-C. Im 3-Ketoacyl-CoA trägt C3 eine Ketogruppe. Daher stammen die Synonyme β-Ketoacyl-CoA, 3-Oxoacyl-CoA und β-Ketothioester.
Strukturell ist es eine 1,3-Dicarbonylverbindung. Die beiden Carbonylgruppen trennt nur eine einzige \(\ce{CH2}\)-Gruppe. Das bekannteste Beispiel ist Acetoacetyl-CoA, \(\ce{CH3-CO-CH2-CO-SCoA}\). Es tritt im letzten Zyklus auf, wenn aus Butyryl-CoA zwei Acetyl-CoA werden.
Ein 4-Ketoacyl-CoA, also ein γ-Ketothioester, kommt in der β-Oxidation nicht vor. Der Name des Wegs sagt es schon: Oxidiert wird immer am β-C. Das Erkennen des 3-Ketoacyl-CoA unter mehreren Thioester-Formeln wird im Examen gerne gefragt, und entscheidend ist dabei, dass die Ketogruppe genau an C3 sitzt und nicht an C4.
So gehst du bei einer vorgelegten Formel vor:
- Thioester finden: Suche die Gruppe \(\ce{-CO-S-CoA}\). Ihr Carbonyl-C ist C1.
- Weiterzählen: Zähle entlang der Kohlenstoffkette C2, C3 und C4.
- C3 prüfen: Eine Ketogruppe an C3 zeigt das 3-Ketoacyl-CoA. Eine OH-Gruppe an C3 zeigt das 3-Hydroxyacyl-CoA aus dem zweiten Schritt.
- Gegenprobe: Stehen zwei \(\ce{CH2}\)-Gruppen zwischen den Carbonylgruppen, liegt ein 4-Ketoacyl-CoA vor. Es ist kein Zwischenprodukt.
Thiolytische Spaltung
Im vierten Schritt spaltet die β-Ketothiolase das 3-Ketoacyl-CoA. Das Enzym heißt auch 3-Ketothiolase, kurz Thiolase, oder Acetyl-CoA-Acetyltransferase. Der letzte Name beschreibt die Gegenrichtung, in der zwei Acetyl-CoA zu Acetoacetyl-CoA verknüpft werden.
Spaltung einer Bindung durch ein Thiol, analog zur Hydrolyse durch Wasser. Man spricht auch von thioklastischer Spaltung.
Angreifendes Teilchen ist freies Coenzym A (\(\ce{HS-CoA}\)). Es trennt die Bindung zwischen C2 und C3. Aus C1 und C2 entsteht Acetyl-CoA. Der Rest der Kette wird zu einem um zwei C-Atome verkürzten Acyl-CoA, dessen neuer Thioester am früheren C3 sitzt.
\[\ce{R-CO-CH2-CO-SCoA + HS-CoA -> R-CO-SCoA + CH3-CO-SCoA}\]
Je Zyklus wird also ein Molekül freies CoA verbraucht. Das verkürzte Acyl-CoA muss nicht erneut aktiviert werden. Es tritt direkt in den nächsten Zyklus ein. Aus Palmitoyl-CoA (C16) werden so Myristoyl-CoA (C14) und ein Acetyl-CoA.
Anders als bei einer Hydrolyse greift hier kein Wasser an. Der letzte Schritt spaltet auch nicht CoA aus Acetyl-CoA ab, denn beide Produkte bleiben Thioester. So bleibt die Energie der Thioesterbindung im Produkt erhalten. Succinyl-CoA gehört dagegen zum Citratzyklus und Glyoxylat zum Glyoxylatzyklus der Pflanzen. Mit der Thiolyse haben beide nichts zu tun.
Die thiolytische Spaltung ist ein Examensklassiker: Die β-Ketothiolase spaltet 3-Ketoacyl-CoA mit freiem CoA in Acetyl-CoA und ein um zwei C-Atome kürzeres Acyl-CoA. Achte darauf, dass CoA angreift und nicht Wasser, und dass je Zyklus genau ein freies CoA verbraucht wird.
Mechanistisch arbeitet die Thiolase in zwei Teilschritten über einen Cysteinrest im aktiven Zentrum. Zuerst greift dessen Thiolatgruppe das Keto-C3 an. Die Bindung zwischen C2 und C3 bricht, und das Enolat des Acetyl-CoA tritt aus. Es wird zu Acetyl-CoA protoniert. Am Enzym bleibt der verkürzte Acylrest als Thioester gebunden.
Im zweiten Teilschritt greift \(\ce{HS-CoA}\) dieses Acyl-Enzym an und setzt das verkürzte Acyl-CoA frei. Hier zahlt sich die 1,3-Anordnung aus: Das abgehende Enolat ist stabil, weil die negative Ladung an C2 direkt neben dem Thioester-Carbonyl liegt.
Quiz
Aussage 1
Die L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase überträgt den abgespaltenen Wasserstoff auf \(\ce{NAD+}\).
Im dritten Schritt entsteht aus \(\ce{NAD+}\) ein \(\ce{NADH + H+}\), das in die Atmungskette geht.
Aussage 2
Für die Thiolyse wird in jedem Zyklus der β-Oxidation ein Molekül freies Coenzym A verbraucht.
CoA-SH spaltet die Bindung zwischen C2 und C3 und wird Teil des verkürzten Acyl-CoA.
Aussage 3
In jedem Zyklus der β-Oxidation wird ein Molekül \(\ce{NADP+}\) zu NADPH reduziert.
\(\ce{NADP+}\) ist nicht beteiligt. Reduziert wird je Zyklus ein \(\ce{NAD+}\) zu \(\ce{NADH + H+}\); NADPH braucht die Fettsäuresynthese.
Aussage 4
Die β-Ketothiolase spaltet 3-Ketoacyl-CoA durch Angriff von Wasser.
Die Spaltung ist thiolytisch: Freies Coenzym A greift an, nicht Wasser.
Aussage 5
Acetoacetyl-CoA ist ein 3-Ketoacyl-CoA und tritt im letzten Zyklus der β-Oxidation auf.
Acetoacetyl-CoA trägt die Ketogruppe an C3 und wird aus Butyryl-CoA gebildet, bevor es in zwei Acetyl-CoA zerfällt.
Aussage 6
Im Produkt des dritten β-Oxidationsschritts liegen zwei \(\ce{CH2}\)-Gruppen zwischen dem Thioester-Carbonyl und der Ketogruppe.
Das wäre ein 4-Ketoacyl-CoA. Im 3-Ketoacyl-CoA trennt nur eine \(\ce{CH2}\)-Gruppe die beiden Carbonylgruppen.
Aussage 7
Acetyl-CoA-Acetyltransferase ist ein anderer Name für die β-Ketothiolase.
Der Name beschreibt die Gegenrichtung, die Verknüpfung zweier Acetyl-CoA zu Acetoacetyl-CoA.
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